DNA甲基化与癌症研讨.pptVIP

孙抒涵 DNA甲基化及其机制 DNA甲基化与癌症的联系 DNA甲基化与癌症诊断治疗 总结 DNA甲基化参与调控基因表达和细胞分化的过程，在哺乳动物的发育中有重要的作用。 DNA的甲基化修饰主要发生在 CpG岛，即富含CpG双核苷酸的 300~3000bp的DNA片段。 DNA甲基化是通过DNA甲基转移酶将甲基转移到胞嘧啶的5位来完成的。 DNA甲基化与癌症的发生发展有着密切的联系，DNA甲基化改变包括高甲基化和去（低）甲基化。 对不同肿瘤细胞的DNA分析表明，癌变细胞中出现基因突变的概率要远远低于预期，与基因突变相比，DNA甲基化改变在细胞恶变过程中可能发挥了更大的作用。 现在认为，肿瘤细胞具有以下特征: 1.逃避细胞死亡(resisting cell death) 2.对生长抑制信号不敏感( evading growth suppressors ) 3.诱导新血管生成(inducing angiogenesis) 4.无限的复制潜能(enablingreplicative immortality) 5.组织浸润和转移(activatinginvasion and metastasis) 6.持续的增殖信号(sustainingproliferative signaling) 另外，近年的研究又提出了新的两点:能量代谢的改变(reprogramming of energymetabolism)和逃避免疫系统的破坏(evading immune destruction) 以上几点在细胞发生癌变的过程中有着重要的意义.近年来的研究发现，特定基因的DNA高甲基化在这些过程中均发挥重要作用. 通常情况下，细胞在接触抑制、辐射、凋亡信号分子等刺激时会发生凋亡，但是癌细胞却可以不受凋亡的控制，而大量分裂增殖. 例如，p53基因是一个重要的抑癌基因，可以促使损伤细胞发生凋亡.50%的癌症中存在p53基因的突变失活. p53基因编码区的甲基化状态容易因为脱氨基作用发生5mC-T的转换.同时，INK4a/ARF基因启动子区域的甲基化可以使表达下降，导致原来受抑制的MDM2表达上升，MDM2进而结合p53并使后者发生蛋白质水平的降解，使细胞逃避p53引起的凋亡圈. 细胞生长抑制因子对细胞生长的调控存在多种机制。 在丙肝病毒感染的肝细胞中，发现了丙肝病毒的核心蛋白(core protein)可引起p16基因启动子的甲基化，p16表达水平下降从而促进了细胞的分裂，在丙肝诱导的肝癌中起着重要的作用 新血管的生成是癌症发生中重要的步骤.新血管生成首先需要金属蛋白酶分解细胞外基质，再通过血管内皮生长因子来诱导血管生成。 组织金属蛋白酶抑制剂可以抑制金属蛋白酶的活性，同时与血管内皮生长因子结合阻止血管生成。肿瘤细胞中组织金属蛋白酶抑制剂的下调有一部分原因是由于启动子区域的甲基化引起的.血小管反应蛋白（TSP1）是另一个抑制血管生成的蛋白，TSP1基因启动子区域甲基化引起基因表达抑制，进而导致肿瘤发生过程中细胞外基质重构和血管生成. 癌细胞无限的复制潜能主要与端粒酶活性的升高有关。端粒酶可以利用RNA逆转录DNA，解决DNA复制时末端缺失的问题。正常情况下端粒酶只有在受精卵和十细胞中才有活性，而肿瘤细胞大多具有高活性的端粒酶。 端粒酶的重要组成部分是人端粒酶逆转录酶。它的活性与端粒酶活性高度相关. 引起人端粒酶逆转录酶激活的启动子甲基化有位置特异性，即与启动子特定部位的甲基化及相关区域整体的非甲基化相关。 组织浸润和转移是细胞恶变的重要特征，近年来这力一面的研究进展迅速.细胞骨架的异常调节与肿瘤转移密切相关。 DFNAS是一个新发现的乳腺癌相关基因.DFNAS可以促进细胞凋亡，而DFNA基因启动子甲基化后的表达抑制导致了肿瘤细胞转移几率增大 大部分的癌细胞不需要外界的生长刺激因子的作用就可以完成增殖，原因是细胞内的信号转导通路发生了变化，导致促增殖因子作用的增强。 在结直肠癌中发现肿瘤干细胞中SFRPs的启动子区域的高甲基化使其表达抑制，引起了Wnt通路的过度激活而刺激细胞分裂，因而细胞在不需要外界生长刺激因子的作用下就可以不断增殖。 与癌症发生过程中DNA的甲基化不同，DNA的低甲基化既包括特定基因(主要是原癌基因)的低甲基化，还包括基因组范围内以非编码重复序列为主的DNA整体水平的低甲基化. CT ( cancer/testis antigen genes)抗原属于MACE ( melanoma and germ cell expressed)基因家族，正常情况下只在