基因组印记d.pptVIP

第五章 基因组印记;一、印记的发现;Helen Crouse于1960 年在昆虫中首次提出 ;McGrath和Solter的小鼠核移植实验(1984)： 种质细胞在受精发育过程中 雄原核替代雌原核 胚胎组织 雌原核替代雄原核 胎盘组织;DeChiara小鼠Igf2基因敲除实验(1991)： 父系敲除，则发育成的动物个体小 母系敲除，则动物的个体没有变化 雌性敲除小鼠，它们后代的个体大小也没有变化 进一步的实验证实父系的等位基因被敲除后，Igf2不 再表达;*;1993年Rainier等和Wgawa等首次发现基因组印记也存在于人类，印记松驰或缺失可能导致癌症； 90年代末到现在，相继在羊、牛和猪等家畜中也发现印记基因的存在，一些印记基因还是重要经济性状的主效基因，对家畜的胚胎发育和出生后生长起着重要的调控作用；; 迄今为止，除人类和哺乳动物外，报道印记的物种还有有袋类动物和种子植物。而在鸟类、鱼类、爬行类和两栖动物中普遍认为不存在印记。 ;(1) 印记基因成簇存在 印记控制中心(imprinting control elements，ICE) 交互印记;(3)差异甲基化区域 ;(4)印记具有组织及发育阶段多态性 小鼠Dcn仅在胎盘中为母系表达，但在15.5天后的胎儿组织中则表现为双亲表达(Mizuno et al., 2002) 人KCNQ1基因在多数组织表现为父系印记，但在心脏中则表现为双亲表达(Lee et al., 1997) 小鼠Grb10基因在多数组织器官中是父系印记，但在大脑中是双等位基因表达，而成体的大脑中则倾向于父本等位基因表达(Hikichi et al., 2003 );(5)印记基因遗传印记的保守性 即大多数印记基因在不同的物种中印记状态与印记方向一致； 如PEG10基因在人、鼠、牛、猪、羊等物种中均表现为母系印记。;基因名;68;三、基因组印记的分子机制 ;增强子阻遏蛋白(CTCF);(2)、Igf2r和Air的印记盒调控模式 ;Air;Xist基因;2、DMR的形成机制;印记基因与非印记基因的甲基化在生命周期中变化的异同点： 相同点：都要经历两次去甲基化和重新甲基化的过程； 不同点： 印记基因在经历第一次去甲基化和重新甲基化后甲基化状态保持不变，非印记基因则在第二次去甲基化和重新甲基化后甲基化状态保持不变； 印记基因的??源与母源等位基因在经历了第一次重新甲基化后甲基化状态不同，而非印记基因则在两次去甲基化和重新甲基化的过程中甲基化状态始终一致；;3、关于揭示印记机制的关键性问题;四、印记基因的生理功能 ; 印迹基因在调节哺乳类动物胚胎发育中起重要作用，父源表达和母源表达的印迹基因对胚胎发育的影响不同。McGrath和Solter（1984）、Surani（1984）将核移植技术用于小鼠胚胎试验，使得小鼠受精卵单独从母源或父源获得两套染色体，仍形成二倍体受精卵，并使其在子宫内继续发育，分别称之为雌核发育（gynogenotes）和雄核发育（androgenotes）。; 这种雌核发育和雄核发育的胚胎均不能完成发育的全过程。进一步观察发现雄核发育者胚胎生长不良，而胎盘发育相对良好；雌核发育则呈现相反的状态，胚胎生长良好，胎盘发育较差。认为父源基因组的印迹基因表达促进胎盘生长，而母源基因组的印迹基因表达则有利于胚胎生长，两者均为正常胚胎发育所必需。; 在人胚胎发育异常中所见到葡萄胎（hydatidiform mole）就是父本印迹的典型例子，这种发育异常的胚胎具有完好的胚外组织，高度增生的滋养层，水肿的绒毛，但无胎儿成分，这是由于一个卵细胞被两个精子受精，使卵细胞中的母亲基因不能参与发育，或在一个“空”卵中形成重叠的精子原核。 而卵巢畸胎瘤（ovarian teratoma）由非受精卵在卵巢原位孤雌生殖发育而来，由多胚层组织构成，甚至含有毛发、牙齿、骨骼等结构，由于含有两套母系染色体，产生分化好但紊乱的胚胎组织，但胎盘结构从未发现过。;六、与基因组印记异常有关的疾病 ;2、 AS (Angel-man Syndrome) 安格曼症候群 快乐木偶综合征 ;3、 BWS (Beckwith-Wiedemann Syndrome) 贝克威思-威德曼症候群 生长过剩综合征 ;4、 RSS (Russell-Silver Syndrome) 罗素-西弗氏症候群 不对称身材