信号转导与肿瘤-1.ppt

outline;2014研 2014年12月;一、概述;二、信号转导的作用;配体 ligand 受体 receptor 衔接子 adaptor 级联模块 cascades 效应因子 effector 细胞反应、基因表达模式改变;（一）配体（Ligand） 能够与某一分子特定位点特异性地结合并能引起相应分子发生结构及活性改变，从而传递外来信号的分子。;Peptide/proteins Amino acid derivatives-histamine Biomolecules- ATP, acetylcholine Steroids-prostaglandins Gases-Nitric Oxide (NO) Damaged DNA Photons、Ca2+ Others heat/touch/magnetic/electric ;（三）配体的性质;（四）受体的种类;信号转导的基本接受方式;四、肽类与蛋白配体 Peptide/proteins参与的细胞内信号通路;;多数生长因子及细胞因子的受体，单次跨膜蛋白 形成庞大的家族 胞外与配体结合，形成2聚体，导致胞内受调控激活酪氨酸激酶活性，产生磷酸化位点 细胞内多结构域衔接蛋白或具有酶活性的蛋白能识别并结合磷酸化位点，产生近膜信号复合体，并传导到下游产生级联反应 常常影响增殖、存活、分化、凋亡等。 ;（二）RTK下游信号转导分子的基本信号模块;细胞因子介导的信号转导的核心反应-蛋白质磷酸化通用反应模式;（三）近膜信号转导复合体的组装;（四）EGFR与配体结合及激活;（五）EGFR 家族及信号传递模式;;;;;;;;;Other mechanisms of EGFR stimulation;;Breast 14 % - 91 %;;Drugs development;EGFR靶向药物敏感性评估 Gefitinib 药物敏感性与肿瘤细胞EGFR mutation相关;Gefitinib 药物敏感性与肿瘤细胞EGFR 家族蛋白表达水平相关;Gefitinib 药物敏感性与肿瘤细胞oncogene addiction;Achilles’s heel ;A‘genetic streamlining’‘theory;信号转导的基本动态过程;;仅需少量的信号分子能产生显著表型效应 信号来源多种多样、细胞内参与转导的分子多种多样（ligand、receptor、second messenger…） 贯穿细胞生长、分化、衰老、死亡 可通过信号转导模块（级联反应）迅速放大信号，产生快速效应，影响细胞广泛生理生化及表型改变，包括基因表达模式和水平 信号转导的特异性和网络 信号产生的起始活性能够在较短时间内通过负反馈机制得以回复。 ;七、信号转导模块的特异性和保守性;MAPK信号转导模块具有特异性和保守性;信号???导与肿瘤;;一、编码信号蛋白的原癌基因;（一）Constitutively Active Cytoplasmic Protein Kinase v-Src;（二）Family of Epidermal Growth Factor Receptors ;Cancer type;EGFR在非小细胞肺癌NSCLC发生的突变类型;NSCLC中EGFR突变主要集中于外显子18-21，对于TKI敏感;Growth Factor Receptor Mutation;EGFR - Variant III;Translocational Activation;Translocation and Bcr-Abl fusion in CML;Translocation and Bcr-Abl fusion in CML;原癌基因激活方式;肿瘤发生及恶性演化不同阶段的信号分子依赖性差异;可作为设计抗肿瘤药物靶点的信号蛋白;可作为设计抗肿瘤药物靶点的信号蛋白;STI-571 against Bcr-Abl;;Ras信号通路与肿瘤;GTP Binding Proteins;; Ras家族蛋白Rap2的结构域示意图，摘自沈春雯论文;Ras 信号通路;Normal Regulation by Ras Proteins;Ras activation mechanism;Ras的信号网络及调控;Ras调控因子的一致序列;Ras活性检测-时空特异性激活 F?rster (Fluorescence) resonance energy transfer (FRET);;;与Ras信号通路相关的致癌突变;Mutation site;;;突变导致Ras空间结构的改变影响了GTP酶活性，从而导致了组成型的激活;Significance in Research;Wnt信号通路与