4第四章药物制剂的稳定性研究.pptVIP

工业药剂学 药物制剂的稳定性研究 Contents 概述 药物稳定性的化学动力学基础 制剂中药物的化学降解途径 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 4 1 2 3 药物稳定性试验方法 5 结晶成长、乳剂分层 物理不稳定性 化学不稳定性 生物学不稳定性 水解，氧化，还原导致的药物含量变化、色泽变化 微生物污染引起药物的酶败、分解、变质 概念 稳定性是指药物在体外发生变化的难易程度。 概述 概述 物理稳定性 化学稳定性 生物学稳定性 保证制剂的安全有效、合理设计剂型、预测制剂的有效期、提高经济效益 研究意义 第二节药物稳定性化学动力学基础 20世纪50年代初期Higuchi等用化学动力学的原理来评价药物的稳定性。 一、反应级数 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间关系的参数。反应级数类别多种。 多数药物及其制剂可按零级、一级或伪一级反应进行处理。 （一）零级反应 凡反应速率与反应物浓度无关的反应。零级微分速率方程为： 积分式为：C0-C k0t 或C C0-k0t k0量纲为[浓度] .[时间]-1 （二）一级反应 凡反应速率与反应物浓度的一次方成正比的反应，其微分速率方程为: 积分式为: lgC -kt/2.303 + lgCo或C Coe-kt 式中，k量纲为[时间]-1。以lgC与t作图呈直线，直线的斜率为-k/2.303，截距为lgCo。 通常将反应物消耗一半所需的时间称为半衰期（half life）,记作t1/2。在恒温时，t1/2与反应物的浓度无关。 对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称有效期，记作t0.9。在恒温时，t0.9也与反应物浓度无关。 （三）二级反应和伪一级反应 反应速率与两种反应物浓度CA 、CB的乘积成正比的反应，称为二级反应。 当CA＞ ＞CB时或CB保持恒定不变，则反应表现出一级反应的特征 反应速率仅与CA有关），故称为伪一级反应。例如：在酸或碱的催化下所发生的酯的水解，可用伪一级反应处理。 级数 微分式 积分式 半衰期 有效期 k的单位 零级 浓度资奔?1 ? 一级 时间-1 二级 浓度-1资奔?1 n级 n 浓度n-1资奔?1 ? 反应速率的方程极其特征 特征 例题： 1 一个药物的水溶液浓度为0.1mol/L，其降解速率常数为0.05年－1 ，则其有效期为多少？ 2例：某800IU/ml抗生素溶液，25℃放置一个月其含量变为600IU/ml。若此抗生素的降解服从一级反应 问：①降解半衰期为多少？ ②第40天的含量变为多少？ ③求此溶液的有效期。 二、温度的影响与稳定性预测 （一）阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程 大多数反应，温度对反应速率的影响比浓度更为显著，当温度升高时，绝大多数的化学反应速率增大。反应速率常数与温度之间的关系式，即著名的Arrhenius经验公式： 式中, A棗频率因子；E棗活化能；R棗气体常数。将上式取对数，则公式的形式变为： 或 稳定性的化学动力学基础 1.反应级数： -dC/dt kcn 零级反应：n 0, C C0-k0t t1/2 0.5C0/k0; t0.9 0.1C0/K0 一级反应：n 1，lgC -kt/2.303+lgC0 t1/2 0.693/k；t0.9 0.1054/k 2.温度对反应速率的影响： Arrhenius方程： k Ae-E/RT lgk -E/2.303RT+lgA A为频率因子；E为活化能；R为气体常数；T为绝对温度值 对不同的反应，温度升高，活化能越大的反应，其反应速率增加得越多 制剂中药物的化学降解途径 酯水解： RCO-OR RCOOH+HOR?酰胺类水解： RCO-NH-R RCOOH+H2NR? 酚类药物： 肾上腺素、左旋多巴、吗啡 烯醇类药物： 维生素C 其他类药物： 芳胺类、噻嗪类、吡唑酮类 异构化： 光学异构、几何异构 聚合 脱羧 氧化 其他反应 水解 处方因素： pH值：对水解和氧化均有较大的影响 水解：k k0+kH+[H+]+kOH-[OH-] 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 处方因素： 广义酸碱催化：加入的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱，对有些药物具有催化作用。 溶剂：非水溶剂可能会降低某些药物的水解。 lgk lgk∞ -k抁AZB/ε 离子强度： lgk lgk0+1.02ZAZBμ1/2 表面活性剂、处方基质或赋形剂 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 外界因素： 温度： Arrhenius方程：k Ae-E/RT 光线：酚类、分子结构中有双键的药物：硝普钠、氯丙嗪。 避光操