第1章药动学一般原理资料.ppt

Welcome!;方平飞 中南大学药学院临床药学教研室;内容提要： 一.临床药动学的一般原理 ?　临床药动学概念 ?　药物在体内的处置 ?　房室模型 ?　单室模型药动学 ?　小结;一.临床药动学的一般原理 1.基本概念 药物进入体内情况 ;1.基本概念 ? 药物代谢动力学(pharmacokinetics)，简称药动学，是应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物在机体内随时间变化动态规律的一门学科 ? 体内过程包括： 吸收(absorption) 分布(distribution) 代谢(metabolism) 排泄(elimination) ;1.基本概念 ? 临床药动学(clinical pharmacokinetics)：药动学在临床药学活动中的应用。具体的说，临床药动学是研究药物在人体内的动力学规律，并应用于个体给药方案设计的应用技术学科;1.基本概念 ;?临床药动学应用 ①指导临床合理用药：最小不良反应、最大疗效，良好的经济性。(治疗方案设计、治疗方案个体化) ②指导新药研究(药动学、剂型改造、生物等效性) ③上市后再评价;上市后撒出临床的药物;Mibefradil 停止市售;2.药物在体内的处置 ⑴吸 收 ? 指药物从给药部位至大循环的过程 ? 通常认为，只有吸收的药物，才能发挥预期疗效，因此，药物吸收的多少与难易，对药物作用有决定性的影响 两个参数：吸收速度、吸收程度　　　　;2.药物在体内的处置 ?吸收速度： 　参数Ka：单位时间吸收的百分率（1/h)。Ka越大，吸收越快。如同等剂量下，吸收越快(tmax小) ，Cmax越高 ?静脉内给药无吸收过程 ?其它给药途径按吸收速度排序： 腹腔＞吸入＞舌下＞直肠＞ 肌内＞皮下＞口服＞皮肤; 2.药物在体内的处置 影响吸收速度因素： ?药物方面的因素：药物性质、剂型等 ?机体方面因素：吸收面积、酸碱度、血液 循环等 ?给药途径：　　　　　; 2.药物在体内的处置 去甲肾上腺素、安定（地西泮）、氯化钾 ;2.药物在体内的处置 ?吸收的程度 参数AUC：生物利用度(bioavailability) 值得关注两个影响因素：首过效应和肠肝循环 作用因素：酶（CYP3A）、转运蛋白（P-gp）;2.药物在体内的处置 ? CYP3A 是肝脏及肠道中含量最丰富的药物代谢酶，占肝脏CYP酶含量的30%，肠壁CYP酶总量的70%，据统计，已知大约38个类别150多种药物是其底物，约50%的药物全部或部分经过其代谢 ; 2.药物在体内的处置 ? P－gp（p-glycoprotein)，是存在于细胞膜上的ATP结合盒（ABC）蛋白最主要的一种。它由MDR（multidrug resistance）基因编码，能量依赖性的排出细胞内的药物或毒物，对机体起到保护作用。目前已证实很多药物为P－gp的底物 如：服用环孢素A时，同服胡柚汁（grapfuit juice), CsA AUC增加55%，Cmax 增加35%。有研究显示缬沙坦可使脑内那非那韦浓度升高80倍;2.药物在体内的处置 P-gp的底物 ? 抗心律失常药：胺碘酮、利多卡因、奎尼丁 ? 抗真菌药：伊曲康唑、酮康唑 ? 钙拮抗药：地尔硫卓、硝苯地平、非洛地平、尼群地平、尼卡地平、维拉帕米/mibefradil ? 免疫抑制剂：环孢素A、FK506（他克莫司）、雷帕霉素（西罗莫司、Sirolimus、Rapamycin） ? 激素类：氢化可的松、地塞米松、雌二醇、雌酮;2.药物在体内的处置 P-gp的底物　 ? 喹诺酮类：氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星等 ? 抗肿瘤药物：依托泊苷、阿霉素等 ? HIV－1蛋白酶抑制剂 ? 抗结核药：利福平等(异烟肼、乙胺丁醇、左氧氟沙星、吡嗪酰胺？） ? 其他：如地高辛、他林洛尔等 ;2.药物在体内的处置 P-gp和CYP3A4 ? 令人感兴趣的是P-gp和CYP3A4底物大多相同，而且一种诱导剂如诱导CYP3A4，往往也同时诱导P-gp。但它们基因编码、核苷酸系列都不相同。由此，我们可以认为它们的共同作用是机体抵制外来物质对机体的损害，同时导致药物的吸收减少（也加快药物消除）;2.药物在体内的处置 P-gp和CYP3A4;2.药物在体内的处置 ? 肠肝循环（enterohepatic circulation） 是指在胆汁中排泄的药物或者代谢物（包括内源性物质），在小肠中移动期间重新吸收返回肝门静脉，重新进入全身循环，然后再经肝脏分泌 其意义视药物的胆汁排泄量而定。如果药物的胆汁排泄量大，则肠肝循环能使