病理生理学课件第八章细胞凋亡.ppt

第八章 细 胞 凋 亡  Apoptosis;主讲内容：; 死亡是生命的普遍现象，但细胞死亡并非与机体死亡同步。正常的组织中也发生细胞死亡，它是维持组织机能和形态所必需的。;1.细胞的死亡方式：;细胞凋亡概念： （apoptosis）;1965年，Kerr发现，结扎鼠门静脉后，电镜观察到肝实质组织中有一些细胞体积收缩、染色质凝集。这些细胞从其周围的组织中脱落并被吞噬且机体无炎症反应。 1972年Kerr、Wyllie和Currie首次提出了细胞凋亡(Apoptosis)的概念。Apoptosis一词来源于希腊，原意指秋天树叶的凋落以及花瓣的散落，其语源是apo(off, 离去之意), ptosis(falling，凋落之意）。;悉尼·布雷诺尔;3.细胞凋亡的改变;;;（1）光学显微镜观察;（2）荧光显微镜观察;荧光显微镜定性观察细胞凋亡;细胞膜泡状化（blebbing）;（3）电子显微镜观察;; 1）染色质DNA断裂, 形成180~200bp整数倍的DNA片段。 2）细胞内活性氧分子增多、胞浆钙离子升高。 3）膜内侧磷脂酰丝氨酸外翻到膜表面 4）线粒体膜电位消失，膜通透性变大。;4、细胞坏死与凋亡的比较;; 5、细胞凋亡的生理和病理意义： 1）在胚胎发育过程中（确保正常生长、发育）：通过凋亡可清除对机体无用的、多余的、发育不正常的、以及有害的细胞。 2）在成年机体中（维持机体内环境稳定）： ①通过凋亡消除衰老的细胞并代之以新生的细胞； ②清除体内受损伤的或有癌前病变的细胞，防止癌变； ③凋亡还参与构成机体的防御机制。;;3）细胞凋亡异常（病理性凋亡）： 如凋亡不足引发恶性肿瘤、病毒性疾病和自身免疫疾病； 而凋亡过量则可能产生艾滋病、重症肝炎与老年性痴呆症、帕金森氏症等， 因此研究细胞凋亡已成为生命科学、医学病理学、药理学等学科的热点领域。 4）细胞凋亡的研究加深人们对生命现象及某些疾病的认识。;细胞凋亡的相关信号;凋亡信号诱导细胞凋亡机制;（3）细胞凋亡的信号转导; 凋亡信号转导… 凋亡基因激活… 细胞凋亡的执行 降解期;凋亡因素;cAMP Ca2+ 神经酰胺;一、细胞凋亡的信号转导通路;1、死亡受体信号通路（外凋亡通路）;Apoptosis;;Caspase-independent signaling pathways??;凋亡诱导因素; Mitochondrial Control of Apoptosis;1）内质网内钙离子稳态的改变可作用于内质网功能的多个环节，引发细胞凋亡。 2）内质网的钙释放参与Bad和caspase在不同诱因凋亡中的激活。 3） 破坏内质网内钙离子的稳态可以导致内质网应激，包括内质网超负荷反应，激活凋亡通路。其中内质网超负荷反应以激活转录因子NF-kB为主要特点，启动多种前炎性蛋白和细胞粘附分子的转录表达，对凋亡进行调控。; 过度内质网应激也可能涉及线粒体及细胞色素C的协同作用而使caspase激活和细胞凋亡。内质网应激介导细胞凋亡调节的一个主要因素是Caspase-12。 在多种疾病的发生发展中，内质网在完成基本生理功能的同时，作为信号传导的枢纽平台，对于细胞凋亡过程发挥着重要的调控作用。 ; 1、内源性核酸内切酶：;;DNA ladder ;2、Caspases : 天冬氨酸特异的半胱氨酸蛋白酶（cysteine-containing aspartate-specific proteases）;1）Caspase分类;3）Caspase激活的机制： ?去除N端原结构域； ?在大小亚基中进行切割； ?大小亚基形成异源二聚体，进而形成四聚体。 4）Caspase 激活的方式： （1）启始Caspase激活（同源激活）的两种典型方式： i）Caspase-8的激活(Caspases-2, -10) ?死亡受体（Fas或TNFR）与配体（FasL或TNF）结合后，死亡受体三聚体化。 ?通过DD区（Death domain）的蛋白质-蛋白质相互作用，死亡受体与接头蛋白FADD（Fas-associated death domain）结合，形成DISC（Death-inducing signalling complex）。 ?通过FADD的DED区(Death effectordomain)，Procaspase-8 被募集在DISC上。 ?聚集后的Procaspase-8，通过自身或相互之间的切割产生成熟的Caspase-8。;Procaspase-8的激活过程;ii）Caspase-9的激活 ?细胞色素c （Cytochromec）从线粒体释放。 ?通过Apaf-1 的WD40结构域，