1-阿帕替尼临床数据--全病种解读.ppt

主要研究终点 – – OS (PPS) 分组 例数 mOS (95% CI), 月 P 值 HR(95%CI) 阿帕替尼 136 7.6(6.3-8.5) 0.0027 0.616 (0.447-0.849) 安慰剂 71 5.0(4.3-5.9) 7.6m 5.0m —— 阿帕替尼 -- -- 安慰剂 + Censored Logrank P =0.0027 存活率 总生存期（月） PPS集中，试验组的mOS较安慰剂组延长2.6个月（P=0.0027） 药物简介 通用名称：甲磺酸阿帕替尼片 商品名称：艾坦? 分子式：C25H27N5O4S 分子量：493.58 规格：425mg*14s/盒（4620元） 250mg*10s/盒（2226元） 作用机制：高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成 2007年4月经CFDA批准，获得临床研究批件（批件号2007L00842） 甲磺酸阿帕替尼化学结构式 阿帕替尼 : 肺癌（II期完成，III期总结中） 阿帕替尼: 胃癌 阿帕替尼 : 肝癌（II期完成，III期已在开展） 阿帕替尼 : 乳腺癌（总结中），结直肠癌（总结中） 完成临床前药理毒理IND资料 2006.2 获得I期临床批件 2007.4 I期临床研究完成 2009.5 获得II/III期临床批件 2007.5 I期临床研究启动 2011.1 2013.5 II期（胃癌）研究完成 获批上市 2010.10 III期（胃癌）研究启动 2008.8 2011.5 II期（肝癌）研究启动 2009.6 II期（胃癌）研究启动 III期（胃癌）研究结束 2014.10 2010.3 II期肺癌研究启动 2004 药理毒理研究开始 阿帕替尼研发历程 阿帕替尼高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点 Catherine Delbaldo, et al. Ther Adv Med Oncol. 2012 January;4(1):9-18. 阿帕替尼 阿帕替尼作用机制示意图 作用靶点 IC50（nM）* 阿帕替尼1 索拉非尼2 舒尼替尼3 帕唑帕尼4 VEGFR-1 70 -- 2 10 VEGFR-2 2 90 10 30 VEGFR-3 -- -- 17 47 PDGFR-β 537 -- 8 84 c-kit 420 68 -- 74 FGFR-1 10000 580 -- -- FLT-3 -- 58 -- -- 1. Li et al. BMC Cancer 2010, 10:529 2.Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 3.Mendel DB, et al. Clin Cancer Res, 2003, 9(1), 327-337. 4.Harris PA, et al. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640. IC50：抑制某生物过程，功能或其中组成物50%时所需的药物或抑制剂浓度 与同类小分子TKI相比, 阿帕替尼对VEGFR-2具有高度选择性 阿帕替尼临床前单药在移植瘤模型上的药效 阿帕替尼单用对胃癌、结肠癌、NSCLC、肝癌和肉瘤都具有明显药效作用。 药效模型 剂量 抑瘤率 人胃癌SCG-7901 50-200 mg/kg 39.3-80.7 % 人结肠癌Ls174t 50-200 mg/kg 20.3-83.7 % 人结肠癌HCT-116 50-200 mg/kg 41-81.2 % 人结肠癌HT-29 50-200 mg/kg 37.2-74.5 % 人非小细胞肺癌A549 50-200 mg/kg 29.2-72.8 % 人非小细胞肺癌NCI-H460 100、200 mg/kg 43.1-78.8 % 小鼠肝癌H22 50-200 mg/kg 43.3-84.7 % 小鼠S180肉瘤 50-200 mg/kg 60.3-69.9 % Data on file. 阿帕替尼临床前联合用药在移植瘤模型上的药效 与L-OHP、5-Fu、ADR或DCX联用，药效都明显增强。 Data on file. 药效模型 剂量 抑瘤率 人结肠癌HT-29 阿帕替尼 ig 75mg/kg 43.1% 奥沙利铂 iv 6 mg/kg 34.1% Apa ig 75mg/kg ＋L-OHP iv 6mg/kg 58.6% 人结肠癌 阿帕替尼 ig 75mg/kg 39.9% 5-氟尿嘧啶 ip 50mg/kg 37.5% Apa ig 75mg/kg ＋ 5-Fu ip 50mg/kg