DNA的损伤修复及突变要点.ppt

DNA存储着生物体赖以生存和繁衍的遗传信息，维护DNA分子的完整性对细胞至关紧要； 修复DNA损伤的能力是生物能保持遗传稳定性所在； DNA分子的变化并不是全部都能被修复成原样的，因此生物才会有变异、有进化。 点突变带来的后果取决于其发生的位置和具体的突变方式。 如果是发生在基因组的垃圾DNA上，就可能不产生任何后果，引物其上的碱基序列缺乏编码和调节基因表达的功能； 如果发生在一个基因的启动子或其他调节基因表达的区域，则可能会影响到基因表达的效率； 如果发生在一个基因的内部，就有多种可能性，这一方面取决于突变基因的终产物是蛋白质还是RNA，即是蛋白质基因还是RNA基因，另一方面如果是蛋白质基因，还取决于究竟发生在它的编码区，还是非编码区，是内含子，还是外显子。 发生在蛋白质基因编码区的点突变有三种不同的结果： 突变的密码子编码同样的氨基酸，这样的突变对蛋白质的结构和功能不会产生任何影响，因此被称为沉默突变或同义突变。 突变的密码子编码不同的氨基酸，导致一种氨基酸残基取代另一种氨基酸残基，这样的突变可能对蛋白质的功能不产生任何影响或影响微乎其微，也可能产生灾难性的影响而带来分子病。 突变的密码子变为终止密码子或相反。 例: UVB 所致的基因突变 UVB: 290-320nm 由于修复系统的缺陷或偶发的错误修复，则会导致某些基因突变，使得角质形成细胞的细胞周期的调控出现异常，进一步发生克隆性增生和永生化生长而导致皮肤癌的发生。 管理基因( caretaker genes) : 执行DNA的损伤修复，维持基因组的完整性。如着色性干皮病的修复基因XPA→XPF。 看门基因( gatekeeper genes) : 控制细胞信号传导，调控细胞的增殖、分化和凋亡。如p53、patched基因和ras等。皮肤癌的发生与看门基因突变关系密切。 着色性干皮病（xeroderma pigmentosis，XP） 是一种切除修复有缺陷的遗传性疾病。 在研究其发病机制时，发现一些相关的基 因，称为XPA、XPB、XPC等。这些基因的表达产物起辨认和切除损伤DNA作用的。 XP病人是由于XP基因有缺陷，不能修复紫外线照射引起的DNA损伤，因此易发生皮肤癌。 p53 当UVB损伤DNA造成p53突变后，突变型p53因失去了对细胞周期的正常调控，使得损伤的DNA继续复制，从而提高了染色体畸变的偶发率和遗传的不稳定性，角质形成细胞极易发生克隆增生和恶性转化。 对生物个体而言，基因突变的影响不外乎以下四种： 产生轻微的、不易被察觉的有害或有利的生物学效应，或者形成生物群体的遗传多态性； 产生不利于个体生存或发育，但可遗传的生物学效应，导致遗传学疾病； 产生有利于个体生存和发育，且可遗传的生物学效应，促使生物进化； 产生致死性突变，导致生物个体在发育过程中死亡，因而不将突变传递给后代。 3. 突变的原因 有害物质富集 例: DDT在水环境中存在量仅为3×10-6ppm(mg/L)的时候，当它进入浮游动物体内就被富集为0.04ppm； 浮游动物被小鱼吃了，小鱼体内DDT富集量就变为0.5ppm； 当小鱼被大鱼吃了，大鱼体内DDT富集量就升高为2ppm； 当大鱼被鹰吃了，鹰体内DDT富集量就变为25ppm， DDT浓度整整富集了1000万倍。 如果人吃了鱼或鹰，那么人体内DDT富集量更是高得可怕。会引起突变 “低剂量、长期暴露的蓄积作用” 为了保证遗传信息的高度稳定性，生物细胞在进化过程中形成了一系列多步骤的修复机制。 目前对DNA损伤和修复的研究还不多，仅限于辐射－生物反应方面。 一. 错配修复 一旦在DNA复制过程中发生错配，细胞能够通过准确的错配修复系统识别新合成链中的错配并加以校正，DNA子链中的错配几乎完全能被修正，充分反映了母链序列的重要性。因此，错配修复系统对DNA复制忠实性有很大的贡献。 错配修复可以纠正几乎所有的错配。此外对于对于插入或删除引起的DNA遗传信息的改变也有作用。 错配修复是以底物链上的信息为模板进行的，因此这个系统有区分底物链和新合成链的机制，细胞通过识别DNA链的甲基化状态来区分底物链和新合成的链。整个修复过程可以分为识别、切除和修补等步骤。 Dam甲基化酶使母链位于5’GATC序列中腺甘酸的N6位甲基化； 一旦复制叉通过复制起始位点，母链就会再开始DNA合成前的几秒至几分钟内被甲基化； 此后，只要两条DNA链上碱基配对出现错误，错配修复系统就会根据“保存母链，修正子链”的原则，找出错误碱基所在的DNA链，并在对应于母链甲基化腺苷酸上游鸟苷酸的5‘位置切口子链，再根据错