第八章 抗生素幻灯片1.pptVIP

第八章 抗生素 (antibiotics) 一、来源 生物发酵(选种,发酵,提取,分离和精制) 半合成或全合成 二、应用 抗细菌感染、抗肿瘤活性、 免疫抑制和刺激植物生长作用 三、分类 β-内酰胺类 四环素类 大环内酯类 氨基糖甙类 氯霉素类 第一节 β-内酰胺抗生素 (β-Lactam antibiotics) 一、分类 青霉素类(penicillins) 头孢菌素类 (cephalosporins) β-内酰胺抗生素是指分子中含有由四个原子环组成的β-内酰胺环的抗生素 β-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团，在和细菌作用时，β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长 同时由于β-内酰胺是由四个原子组成，其分子张力比较大，使其化学性质不稳定易发生开环导致失活 二、结构特点 碳青霉烯 非典型的β-内酰胺抗生素 青霉烯 氧青霉烷 单环的β-内酰胺 三、作用机制 抑制细菌细胞壁的合成 线型高聚物在粘肽转肽酶的催化下，经转肽（交联） 反应形成网状的细胞壁， β-内酰胺抗生素的作用部位 主要是抑制粘肽转肽酶，使其催化的转肽反应不能进行， 从而阻碍细胞壁的形成，导致细菌死亡 竞争性与酶活性中心进行共价结合，构成不可逆的抑制 Ⅰ、青霉素类 结构特点： β-内酰胺环并噻唑环，C6-side chain和 C2-COOH β-内酰胺环 四氢噻唑 酰胺侧链 6-APA 6-氨基青霉烷酸（6-APA）Aminopenicillanic acid 重点记编号 （一）青霉素钠(Benzylpenicilin Sodium)(PG) （1）有三个手性碳原子（2S,5R,6R） 1、结构特点 （2）两个环的张力较大 （3） β-内酰胺环的羰基和N的孤对电子不能共轭 ——第一个用于临床的抗生素 2、性质 （1）有吸湿性，遇酸、碱或氧化剂等迅速失效 （2）在强酸条件下或氯化高汞的作用下，发生裂解， 生成青霉酸和青霉醛酸，后者不稳定分解成青霉醛 （3）在稀酸溶液中(pH4.0)室温条件下，发生重排生成 青霉二酸，它可进一步分解生成青霉胺和青霉醛 （4）在碱性条件下，或在某些酶的作用下，生成青霉酸， 它加热失去CO2，生成青霉唑酸，遇氯化高汞进一 步分解成青霉胺和青霉醛 （5）本品不能口服，需做成钠盐或钾盐的粉针剂注射使用 3、临床用途 主要用于革兰阳性菌，如链球菌、葡萄球菌、肺炎球 菌等所引起的全身或严重的局部感染。但对某些病人会 引起过敏反应 4、缺点 对酸不稳定，不能口服，只能注射给药；抗菌谱比较 狭窄，仅对革兰阳性菌的效果好，细菌易对其产生耐受 性，有严重的过敏性反应 5、结构改造 （1）耐酸青霉素：在侧链上引入吸电子基团，阻止侧链 羰基上的电子向 β-内酰胺环转移 PV 可口服 ⅰ、对C6侧链进行改造 非奈西林(Phenethicillin) 丙匹西林（Propicillin） 阿度西林（Azidocillin） （2）耐酶青霉素：在侧链引入较大体积的基团，阻止 化合物与酶活性中心结合，使对药物的酶的稳定 性增加 甲氧西林（meticillin） 第一个用于临床的 耐酶青霉素，但不 能口服，活性较低 苯唑西林（Oxacillin） 本品能耐酸、耐酶，抗菌作用比较强 临床用途：主要用于耐青霉素G的金黄色葡萄球菌和 表皮葡萄球菌的周围感染 性质： 在弱酸条件下，微量铜离子催化，发生分子重排， 生成苯唑青霉烯酸 （3）广谱青霉素：在侧链引入亲水性的基团(如：NH2, -COOH,磺酸基)，扩大了抗菌谱，不仅对革兰阳性 菌有效，对多数革兰阴性菌也有效 阿莫西林(Amoxicillin) 对羟基苯甘氨酸 R构型的左旋体 对绿脓杆菌和 变形杆菌的作 用较强 ⅱ、 C6-α-H引入甲氧基 ⅲ、C2-COOH成酯，成为前药 口服完全吸收 6、青霉素类药物的构效关系 四元环骈五元环是活性必需，骨架上存在三个手性中心 C2-COOH是必需基团，可 进行成酯修饰，醇失活 6-位侧链的各种基团的引入可解决PG的抗菌谱、 不耐酶和不耐酸等问题 C6-α-H的取代 活性降低，换成 -OMe, 具有耐酶 特点 7、半合成青霉素的方法 以Penicillin G为原料，经青霉素酰化酶(Penicillin acylase)进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)，是半合成青霉素的主要中间体 原料：6-APA 缩合方法：酰氯法；酸酐法；DDC法 Ⅱ、头孢菌素类(Cephalosporin