第四章 抗菌药幻灯片.pptVIP

第四章 抗菌药 Antimicrobial Agents 4.1绪论 抗菌药(antimicrobial)指除抗生素以外的抗菌化合物，用于治疗细菌感染性疾病 抗生素(antibiotics)特指微生物来源的，对病原微生物或肿瘤细胞有杀灭和抑制作用的药物 本章讨论的抗菌药指的是合成来源的对细菌具有杀灭或抑制作用的化合物 抗真菌药(antifugal agents)也在本章讨论 抗结核药(Turberculostatics)包括抗生素类和合成类两大类，都放在本章讨论 4.2磺胺类药物Antimicrobial Sulfonamides 磺胺米柯定， sulfamidochrysoidine, P78 上中 多马克 磺胺， sullfanilamide, P78 上中 体内转化 前药P576 4.2.1磺胺类药物的发现 前药Prodrug 前药是有活性的化合物与某些集团片段经过共价结合形成的新化学实体，在体内经过代谢裂解释放原药；或者没有活性的化合物在体内经代谢形成有活性的结构。 前药的两种类型 原本有活性，形成前药改善药物的性质 原本就是没有活性的前药，进入体内代谢形成药物 药物设计中的前药 降低毒性刺激性 改善吸收分布代谢排泄性质 延长半衰期 形成组织特异性 提高稳定性 4.2.2主要药物和基本结构 对位取代的氨基苯磺酰胺结构是活性必须的 药效团P576 药效团(pharmacophore)是药物呈现特定生物活性所必须的物理化学特性及其在空间上的分布。 Sulfadiazine, SD 磺胺嘧啶 P78 下二 Sulfamethoxazole, SMZ 磺胺甲噁唑 P79 上一（新诺明） 1.主要药物 2.基本结构 4.2.2主要药物和基本结构 3.磺胺增效剂 Trimethoprim,TMP 甲氧苄啶 P79上三 TMP与SMZ合用时，后者对链球菌和伤寒杆菌的抑制作用增强32倍 临床使用SMZ+TMP的复方制剂，称为复方新诺明 国家基本药物 4.2.2磺胺药物的作用机制 Wood-Fields学说 磺胺结构与对氨基苯甲酸(PABA)接近 PABA参与叶酸合成代谢 磺胺阻断了叶酸的合成 二氢蝶啶焦磷酸酯 二氢 叶酸 四氢 叶酸 二氢蝶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 PABA参与 SMZ作用位点 TMP作用位点 致死合成（代谢拮抗原理）P80 代谢拮抗原理 设计与生物体内基本代谢物结构相似的化合物，干扰基本代谢物的吸收、合成、利用 常用于化学治疗药的设计 基本代谢物：叶酸、核酸、碱基、脂质 4.2.3 磺胺甲噁唑 1.水中不溶解，但表现酸碱两性，在盐酸氢氧化钠等中可溶解 2.可水解、氧化，保存需避免潮湿 3.体内可乙酰化，影响溶解度形成尿路结石 4.3 喹诺酮类抗菌药Quinolones 4.3.1结构类型 B A X 萘啶酸类 噌啉羧酸类 吡啶并嘧啶类 喹啉羧酸类 B X -CH- -N- -CH- -CH- 结构 A环：吡酮酸母核 生物电子等排体bioisosterism 一组化合物的价电子数和排布相似，或者具有相似的原子、基团；可产生相似、相近或相关的生物活性的。 用于结构母核或取代基的替换，以优化先导化合物。 生物电子等排体bioisosterism 卤素：-F,-Cl,-Br,-I,-H,-CN,-CF3,-CH3 羟基：-OH,-NH2,-CH2OH,-NHR 脂肪族碳：-S-,-O-,-CH2-CH2- 羧基：-CONH,-SO2NH 芳香环：各种芳香杂环 4.3.2 喹诺酮类药物的发展 萘啶酸是第一个喹诺酮类抗菌药 1962年合成，第一代喹诺酮 抗菌谱较窄，对G-中等活性，对G+和绿脓杆菌无作用 Nalidixic acid 萘啶酸 P70 上二 先导化合物 Lead compoud P551 从现有药物的合成副产物 中发现先导化合物 先导化合物Lead Compound 先导化合物对给定的靶标要呈现一定的活性、选择性；同时符合类药性，具有可开发性 先导化合物因为活性、安全性、药代动力学性质等因素不能成为药物 先导化合物的发现和优化是药物化学的重要任务 先导化合物的发现 磺胺类——基于筛选发现先导化合物（磺胺米柯定） 磺胺类——从代谢产物发现先导化合物（对氨基苯磺酰胺） 喹诺酮——从药物合成副产物发现先导化合物 其它方法陆续介绍 4.3.2 喹诺酮类药物的发展 吡哌酸，第二代喹诺酮 对G-较强活性，对G+和绿脓杆菌弱作用 Pipemidic acid 吡哌酸 P70 中二 4.3.2 喹诺酮类药物的发展 诺氟沙星，第三代喹诺酮 6位F取代是第三代和第四代的结构特征，氟喹诺酮(-floxacin) 对G-和都有G+都有较好活性，对支原体衣原体分支杆菌等有活性 Norfloxacin 诺氟沙星 P70 中二 4