药物化学-新药设计与开发课件.pptVIP

第十三章 新药设计与开发 第一节　药物作用的 生物学基础 非特异性结构药物：药理作用与化学结构类型 的关系较少，主要受药物的理化性质的影响。 特异性结构药物：药理作用与化学结构类型的 关系密切，主要依赖于药物分子的特异的化学 结构和空间关系，并与体内特定的受体生物大 分子的相互作用有关。 一、药物作用的生物靶点 生物靶点：能够与药物分子结合并产生药 理效应的生物大分子。包括受体、酶、离 子通道和核酸。 17 3 6 52 22 1. 以受体为靶点 理想的药物必须具有高度的选择性和特异性。 选择性：要求药物对某种病理状态产生稳定的功效。 特异性：指药物对疾病的某一生理、生化过程有特 定的作用，即要求药物仅与疾病治疗相关联的受体 或受体亚型产生结合。 现已有几百种作用于受体的新药问世，其中绝大多 数是G-蛋白偶联受体（GPCR）的激动剂或拮抗剂。 孤儿受体（orphan receptor） 近年来提出的一种新概念，是指其编码基因与某一类受体家族成员的编码有同源性，但目前在体内还没有发现其相应的配基。 孤儿受体的发现以及应用逆向分子药理学（reverse molecular pharmacology）建立孤儿受体筛选新药的模型，为新药开发提供了更多的有效手段。 2. 以酶为靶点 酶抑制剂：通过抑制某些代谢过程，降低 酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用。 理想的酶抑制剂药物应该对靶酶有高度亲 和力和特异性。 近年来，酶抑制剂研究比较活跃的领域有： 降压药的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂 肾素抑制剂 调血脂药的HMG-CoA还原酶抑制剂 非甾体抗炎药的环氧化酶-2（COX-2）抑制剂 抗肿瘤药物中的芳构化酶抑制剂 抗前列腺增生治疗药中的5α-还原酶抑制剂等 目前世界销售量最大20个药物中近一半为酶抑制剂类 3. 以离子通道为靶点 离子通道包括Na+通道、Ca2+通道、K+通 离子通道的阻滞剂和激活剂可调节离子进 出细胞的量，进而调节相应的生理功能。 近年来，离子通道方面的研究进展较快。 作用于Na+通道的药物有奎尼丁、美西律、普罗帕酮等。 作用于Ca2+通道的药物有二氢吡啶类、苯烃胺类和硫氮杂卓类等，如硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平。 作用于K+通道的药物主要为K+-ATP酶的激活剂和拮抗剂，如治疗高血压、心绞痛的尼可地尔、吡那地尔为K+通道的激活剂；治疗II型糖尿病的甲苯磺丁脲、格列本脲为K+通道的拮抗剂；III类抗心律失常药物多为K+通道拮抗剂，主要药物有胺碘酮、索他洛尔等 4. 以核酸为靶点 主要用于抗肿瘤药物中，将癌基因作为药物设计 的靶，利用反义技术抑制癌细胞增殖。 反义技术（antisense technology）：用人工合成 的或天然存在的寡核苷酸，一碱基互补方式抑制 或封闭靶基因的表达，从而抑制细胞的增殖。 二、药物作用的体内过程 影响药物疗效的两个基本因素： 药物到达作用部位的浓度，用动力学时相描述 药物与生物靶点的特异性结合，用药效学时相描述 1. 动力学时相 药物在体内的吸收、分布、代谢和消除 2. 药效学时相 药物与受体生物大分子结合形成复合物，进而 引起受体构象的改变，触发机体微环境产生与 药效有关的一系列生理效应。 三、理化性质对药效的影响 ★ 药物到达作用部位的浓度是决定药物 活性的因素之一， 而药物到达作用部位 必须通过脂质生物膜。 1. 溶解度、分配系数对药效的影响 脂水分配系数 P：化合物在互不相溶的非水相 和水相中分配平衡后，在非水相中的浓度Co和 水相中的浓度Cw的比值。 P 表示药物脂溶性和水溶性的相对大小 P 越大，药物脂溶性越大，水溶性越小 如巴比妥类镇静催眠药最大活性需合适的 P，不能太大或太小 因为：透过血脑屏障到达作用部位——亲脂性 在体液中转运 —— 亲水性 5位C上有2个取代基， C原子总数以4~8最好 2. 解离度对药效的影响 通过生物膜 —— 分子型 发挥作用 —— 离子型 巴比妥酸 5-苯巴比妥酸 生理pH条件下呈离子状态，不能通过血脑屏障，无镇静作用 苯巴比妥 己琐巴比妥 生理pH条件下呈分子状态，易被吸收和通过血脑屏障发挥作用 四、药物立体结构对药效的影响 ★ 受体有一定的三维空间结构，药物与受体结合，需要与受体匹配的立体构型，其空间互补程度越大，结合越好，特异性越高。 肾上腺素与受体的三点结合 D-异构体 L-异构体 ★ 几何异构：由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制而产生的异构现象。其理化性质和生理活性均有较大差异。 ★ 光学