原料药的清洁验证试题.pptVIP

FDA的清洁工艺验证指南 欧盟的附录15 中国的验证与确认 PDA的清洁验证指南（TR29，TR70） APIC的清洁验证指南（2014） 清洁验证究其本质，也是一种形式的工艺验证，是对清洁工艺的验证。所以，和工艺验证类似，清洁验证也可以分为三个阶段。 2017-4-11 2017-4-11 6 工艺设计阶段 a.确定清洁方法 b.开发清洁验证的分析方法 c.开发清洁验证的取样方法 清洁验证实施 实施清洁验证，确认清洁程序能够满足要求 持续工艺验证阶段 a.清洁程序的监控和趋势分析 b.再验证和后续确认 清洁验证的设计阶段，是清洁验证的基础。你不可能通过验证，让一个不合理的程序合理化，你只可能通过验证，去证明一个程序是合理的。 清洁验证失败，往往并不是清洁验证执行的失败，而是来源于清洁程序设计的不合理，分析方法的错误或者取样方法的错误。 2017-4-11 在清洁验证的设计阶段，需要完成三件工作： 清洁程序的开发 清洁验证分析方法的确认 清洁验证取样方法的确认 2017-4-11 清洁程序的开发，通常也是在研发阶段，和产品工艺的开发共同完成的，它通常至少会分为两个阶段： 2017-4-11 第一阶段：实验室开发阶段 在实验室开发阶段，通常是由研发人员，基于产品的性质，来确定初步的产品清洁方法，基本原则是 优先考虑不使用清洁剂进行清洗 优先考虑使用工艺步骤中的溶剂做为清洁剂 优先考虑能被后续工艺清除的清洁剂进行清洗 优先考虑除去方法简单的清洁剂进行清洗 2017-4-11 第一阶段：实验室开发阶段 在这个阶段，还需要确认的是清洁对象是什么？（对于多组分成分的原料药） 2017-4-11 清洁对象的确定原则： 残留的多种化合物，哪种最难去除 是否有潜在的高污染物（毒性，致敏性等），如氰化物 所选择的残留物是否可以被检测到？ 2017-4-11 第二阶段：清洁程序的确定阶段 有时，也称为清洁确认。在该阶段，确认清洁程序的各个主要参数。例如：清洗时的压力，使用清洁剂的量，清洁时间等。 如果一个步骤，不能达到清洁效果，可以考虑多个步骤的组合来达到清洁效果。 问题: 1.人工清洁程序如何开发？开发时需要做哪些工作？ 2017-4-11 第二阶段：清洁程序的确定阶段 通常会在研发的中试批或者工艺确认批进行。清洁确认时可以将设备反复清洁至清洁。 2017-4-11 清洁规程的要求 2017-4-11 手工清洗 由操作人员拆洗、擦洗或用高压水枪清洗 自动清洗 由自动控制进行冲洗的清洗，有的带干燥功能 半自动清洗 以上两种方式相结合的清洗过程 2017-4-11 参照设备说明书制定详细的规程，规定每一台设备的清洁程序，以期每个操作人员都能以可重复的方式对其清洗，并获得相同的清洁效果。 2017-4-11 清洁规程的要点 1、拆卸方法 2、预洗/检查要求 3、 清洗（清洁剂、方法、时间、温度范围） 4 、淋洗（用符合药典标准的水、固定的方法和固定的时间） 2017-4-11 清洁规程的要点 5、装配：按说明书、示意图要求装配 6、干燥：明确方式和参数 7、检查：符合设定标准，包括目检 8、贮存：保持设备及系统清洁完好状态 的方法，如倒置、放在层流罩下、在线灭菌、规定存放时间。 2017-4-11 清洁验证的分析方法的要求： 清洁验证的分析方法可以检测出主残留物 清洁验证的分析方法具有专属性 问题： 1.清洁验证的分析方法需要验证么？ 2.清洁验证的分析方法如果用药典方法，还需要进行分析方法验证么？ 2017-4-11 清洁验证的常用的分析方法 HPLC GC UV TOC 仅仅是定性检测的方法，已经越来越不被一些检查员所接受。所以，在开发清洁验证的分析方法时，应尽量选择定量的方法来判定。 注意法规的变化：目视检查是一个很重要的标准，但通常不能作为单一可接受标准使用 问题：清洁验证中，选择目测方法进行，目测需要验证么？ 2017-4-11 清洁验证取样方法的开发解决两个问题： 1. 怎么取样？ 2. 取哪里？ 2017-4-11 这个阶段，通常也是在中试或者工艺确认批时进行 2017-4-11 清洁验证的取样方法： 棉签擦拭 淋洗水 2017-4-11 采用棉签擦拭法是最常用的办法，棉签取样过程的验证实际上是对取样棉签、溶剂的选择、取样人员操作、残留物转移到取样棉签、样品溶出(萃取)过程的全面考察。使用棉签擦拭法取样时需要考虑到： 取样棉签对于检验结果的影响，尽量选用专用棉签 取样物品表面材质对于检验结果的影响，应考察不同取样表面 样品放置时间，对于取样结果的影响，应考虑holding time测试时，取样回收率的影响 2017-4-11 2017-4-11 对不容易接近或不能日常拆卸的系统可以采用使用淋洗水的