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Nesina内部培训资料 医学部 曹明君 内容 DPP-4抑制剂简介 药代动力学及药效学 药物作用机制 临床疗效 药物安全性 临床试验结果 2 阿格列汀家族概述 阿格列汀是一种高效、选择性、口服二肽基肽酶4 (DPP-4)抑制剂，研发的目的是治疗T2DM。 阿格列汀的疗效和安全性与其他DPP-4抑制剂相似。 不增加低血糖风险，不影响体重。 阿格列汀在美国同时获批了两个固定剂量复方制剂（FDC），即Alo+Met和Alo+Pio。 阿格列汀/吡格列酮将成为全球首个上市的FDC，药物中含有DPP-4抑制剂和噻唑烷二酮（TZD）。 已在多个患者群中进行了阿格列汀的临床研究，包括老年人、肾功能损害的患者。 在高风险CV患者中正在进行的心血管结果研究——EXAMINE 3 注册里程碑 里程碑 日期 Alo、Alo/Pio 在日本上市 上市时间 2010年6月 重新提交美国NDA (包括EXAMINE 的III期 CV试验中期结果) FDA批准时间 2013年1月 提交中国NDA CFDA批准时间 2013年7月16日 完成EMA提交 Alo、Alo/Pio、Alo/Met 预计上市 2013年9月 4 内容 DPP-4抑制剂简介 药代动力学及药效学 药物作用机制 临床疗效 药物安全性 临床试验结果 5 6 阿格列汀设计依据 ?阿格列汀设计中的考虑 ■ 采用一系列方法准确反应出了DPP-4酶的3维结构 ■阿格列汀的设计目的在于，使其能够精准嵌入到DPP-4的活性部位 ?阿格列汀特征 ■在体内具有DPP-4抑制效果 ■对DPP-4具有高度选择性，不抑制同家族（丝氨酸蛋白酶家族）中的DPP-8和DPP-9 ■半衰期长 ■与细胞色素P450无相互作用 ■良好的安全性特性 ? DPP= 二肽基肽酶 Adapted from Feng et al J Med Chem.2007; 50; 2297-2300 Lee B, et al.Eur J Pharmacol.2008;589:306-314 7 Covington Clin Ther. 2008;30:499-512 吸收 Tmax:~1小时 当与食物一起给药时，体内暴露没有变化 分布 平均Vd/:3.55 l/kg (总体液量，说明广泛分布在组织中） 与蛋白结合率不高：20% 代谢 活性代谢产物很少： 活性：M-l (N-脱甲基化)， 1%药物原型 清除： t1/2:12.5-21.1小时 ~72.8%药物原型通过尿液排泄 阿格列汀的药代动力学 8 Covington P. et al.Clin Ther.2008;30:499-512 阿格列汀能够在24小时内达到并且维持≥80% 的DPP4抑制作用 安慰剂 25mg 100mg 400mg 阿格列汀的药效学—对DPP-4的抑制 9 Eliasson B et al Diabetalogia 2012; 55(4);915-925 治疗16周后，与安慰剂相比，T2DM患者的餐后活性GLP-1 (增加)和胰高糖素(减少)出现统计学上显著差异 *p0.05 **p0.01 ***p0.001 与安慰剂比较 阿格列汀25mg 安慰剂 阿格列汀的药效学—对GLP-1和胰高糖素的作用 与其他DPP4抑制剂就药效动力学特点的比较 参数 西格列汀 维格列汀 沙格列汀 阿格列汀 给药剂量 100 mg od 50 mg bid 5 mg od 25 mg od 体外DPP4抑制浓度(nmol/L) IC50：19 IC50：62 IC50：50 IC50：24 DPP4选择性 选择性抑制DPP4超过DPP-8/9的倍数 ＞2600 ＜100 ＜100 ＞14000 选择性抑制DPP4超过FAP的倍数 ＞5550 ＞300 ＞14000 ＞14000 对血浆DPP4活性功效(多剂量给药) 在≥100mg od剂量下经过24小时抑制率≥80% 在≥50mg bid剂量下经过24小时抑制率≥80% 在≥5mg bid剂量下经过24小时抑制率≥70% 在≥25mg od剂量下经过24小时抑制率≥80% 对活性GLP-1水平的功效 ≥100mg od增加2倍 50mg bid增加3倍 ≥2.5mg od增加1.5-3倍 ≥2.5mg (单一口服剂量)增加2-3倍 Drugs 2011; 71 (11): 1441-1467. 11 药代动力学 吸收迅速，基本完全吸收 半衰期适中，单次给药后的半衰期范围为12-22个小时 主要通过肾脏排泄 (72.8%) 肾功能受损患者的剂量调整 对肾功能正常和轻度肾功能损害为25mg 对中度肾功能损害为12.5mg 对重度肾功能损害和ESRD为6.25mg 无临床显著的药物间相互作用，不