抗老年性痴呆药物筛选与评价-2012-6-8摘要.pptxVIP

彭英 中国医学科学院 药物研究所 2012-6-8 抗老年性痴呆药物筛选与评价 2012年“药理学研究新技术新方法” 1 老年性痴呆的介绍 研究老年性痴呆常用的动物模型 研究抗老年性痴呆药物的主要方法 主要内容 2 又称阿尔茨海默病（Alzheimer ‘s Disease， AD ），是老年人最常见的一 种病因不明的大脑退行性变性病，是引起痴呆最常见的病因。 患者多发病于50岁前后，女性多于男性（约1.5～2:1）。 早期最显著的症状为健忘，通常表现为逐渐增加的短期记忆缺失，而长期记忆则相对不受病情的影响。随着病情的加重，病人的语言能力、空间辨别能力、认知能力会逐步衰退，并会出现性格和行为的改变。 在65岁以上的人群中，大约10%患有该病，全世界约有2400万患者。 目前没有准确诊断和有效治疗的方法。 老年性痴呆 3 AD的历史 1906阿尔茨海默首次报告了一例具有进行性痴呆表现的51岁女性患者。当医生给她看一个物体时，她最初能够说出这个物体的正确名称，重复几次都是一样，但是以后突然间，她把一切都忘掉了。当阅读一本书时，她可能无缘无故地跳过一些句子，她也许会一个字母、一个字母地拼读每一个字，也许会读起来完全没有抑扬顿挫。在书写测验时，她会反复书写同一个音节，而完全忽略其他的音节，因而变得完全错乱，六神无主。当她讲话时，常常是使用杂乱无章的词句，应用似是而非的表达方式。 有时，在说话时会突然停下来，一言不发。不能理解向她提出的任何问题。找不到回自己住处的路。病情逐渐恶化，四年半后死亡。患者死后病理检查显示：大脑皮层萎缩，神经原纤维缠结。其后，又有类似的病例报道。因其发病于老年前期，早期认为这是一种和老年性痴呆不同的疾病，于1910年把这种病命名为阿尔茨海默病。 4 AD的分类 AD分为家族遗传性（Familial Alzheimer’s disease, FAD)和散发性（Sporadic Alzheimer’s disease, SAD） FAD分为早发型（Early onset，多发病在40-60岁）和晚发型（Late onset AD，LOAD多发病在65岁以上) APP：是第一个在早发家族性AD家系中被发现，定位于21q21.1-21.3，含19个外显子，其中第16 和17外显子编码的APP水解片段Aβ被证实为AD患者脑中SP的主要成分。 PS1/2：PS1基因定位在14q24.3上，含467个氨基酸残基；PS2定位在1q41.2上，含448个氨基酸残基，PS1基因有100多个突变与常染色体显性遗传早发性AD有关，只有7个这样的突变在PS2基因被发现。 Tau：Tau蛋白基因位于17q21，包括16个外显子。在中枢神经系统2、3、10外显子间不同mRNA的剪接，表达6种Tau蛋白的同功异构体。 ApoE：在第19对染色体上，ApoE基因的多态性与AD有着密切关系。在ApoE2,3,4等位基因中，ApoE4等位基因型是AD最主要的危险因素，主要与晚发型的散发性和晚发型家族性AD有关。 5 年龄是一个主要的危险因素 年龄 患病率 65-74＝3％ 75-84＝18.7% 85+ ＝47％ 年龄是AD发生的主要危险因素 6 From 2000-2007, Alzheimer’s Disease Deaths Increased 50.6% while … Deaths by: HIV – declined 22.0% Stroke – declined 18.9% Heart Disease – declined 13.3% Prostate Cancer – declined 6.4% Breast Cancer – declined 3.1% Alzheimer’s Disease HIV Stroke Heart Disease Prostate Cancer Breast Cancer AD的发病率 7 阶段 智能测验说明 症状说明 平均期间 退化程度 一 （ MMSE ：29-30） 正常 - 成人 二 （ MMSE ：29 ） 正常年龄之健忘，与年龄有关之记忆障碍（忘记东西放置的地方及某些字， 减少注意力） - 成人 三 轻度神经认知功能障碍（ MMSE ：25 ） 降低从事复杂工作之能力及社会功能（例如：完成一件报告） - 年轻之成人 四 轻度阿兹海默氏失智症（ MMSE ：20 ） 计算能力下降（100-7, 40-4），无法从事复杂活动（个人理财、料理三餐、上市场）， 注意力、计算及记忆障碍（近期为主） 2年 8 岁-青少年 五 中度阿兹海默氏失智症（ MMSE ：14 ） 计算能力明显下降（20-2），失去选择适当衣服及日常活