医学免疫学第十二章免疫耐受05级研讨.pptVIP

第十二章 免疫耐受 免 疫 耐 受 Immunological tolerance 概 述 一、免疫耐受的概念 免疫耐受是指机体的免疫系统接触了某种特定抗原后，针对该抗原，表现出特异性的无应答现象。 诱导免疫耐受形成的抗原称为 耐受原（tolerangen）。 同一种抗原物质在不同的条件下，既可以是免疫原，又可以是耐受原。 二、免疫耐受与免疫抑制的异同 三、免疫耐受的类型 三、免疫耐受的类型 三、免疫耐受的类型 三、免疫耐受的类型 三、免疫耐受的类型 三、免疫耐受的类型 第一节 免疫耐受的研究历史 1949年，Burnet 对欧文的发现做出了理论解说，即克隆选择（clonal selection）和克隆清除（clonal deletion）学说，认为： 自身耐受是机体免疫系统对自身抗原的一种免疫无应答状态。 在中枢免疫器官中，能识别自身抗原的不成熟淋巴细胞克隆会被清除。 1960年，Burnet 和 Medawar因获得性免疫耐受的发现而获诺贝尔医学奖 1959年，Lederberg 对克隆选择学说进行了修改，认为： 成熟的淋巴细胞与抗原接触后，会被激活而产生应答， 未成熟淋巴细胞会通过克隆流产（clonal abortion）而被清除。 1962年，Dresser 等发现去凝集的可溶性蛋白在成年动物身上也可诱导出耐受。 1968 年，Mithison 给成年小鼠反复注射各种剂量的牛血清白蛋白（ BSA），然后用加有弗氏完全佐剂的 BSA 进行攻击，这种小鼠不产生针对 BSA 的抗体。 第二节 免疫耐受形成的机制 一、固有性免疫耐受 是指在固有性免疫应答中执行功能的有吞噬细胞、NK细胞和补体等，不识别和杀伤正常的自身组织成分，对自身组织抗原呈现耐受状态 机制一：正常自身细胞缺乏被吞噬细胞识别的表面分子，或被唾液酸等特殊结构遮盖未暴露出来，使自身抗原处于被忽视的状态 机制二：某些细胞(如NK细胞)表面存在抑制性受体（如杀伤抑制受体 KIR）或抑制性结构，当抑制性信号传递到细胞内，该细胞就处于无应答状态 二、中枢耐受 是指在中枢免疫器官（胸腺和骨髓），不成熟的 T 和B 淋巴细胞在成熟过程中，能识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成自身耐受 T、B 细胞分别在胸腺、骨髓中发育至表达功能性识别受体（TCR、BCR）阶段时，TCR、BCR分别与微环境基质细胞表面表达的自身抗原肽∶MHC分子及自身抗原呈高亲合力结合时，引发阴性选择，启动细胞程序化死亡，致 T、B 细胞克隆消除 三、外周耐受 是指在外周免疫器官，成熟的 T、B 细胞，遇自身（内源性）或外源性抗原，不产生免疫应答。 其机制包括：克隆无反应性、活化诱导的细胞死亡、免疫调节细胞的作用、独特型网络的抑制作用、危险模式等 （二） 活化诱导的细胞死亡所致的耐受 形成机制： 自身反应性 T-B 或 T-T 之间相互接触时，通过 Fas 和 FasL的结合启动AICD（活化诱导的细胞死亡）而消除针对自身抗原的细胞。 （五） 独特型网络的致耐受作用 ① 抗独特型（抗id）抗体可特异地破坏细胞膜上具有独特型决定簇的细胞，大量时能造成独特型阳性B细胞耗尽； ② 独特型抗体可作用于T、B 细胞上的独特型抗原决定簇，使T、B 细胞耐受； ③ 大量抗id抗体可诱导抑制性T细胞产生抑制性细胞因子； ④ 自身抗id抗体可与B细胞上的抗原受体结合抑制抗体产生 （六） 危险模式假说 正常的自身组织细胞不向 APCs 传递危险信号， APCs 处于静息状态，T、B 细胞未被活化而致耐受。 但当细胞受损或异常死亡时，危险信号出现并活化局部的 APCs，活化后的 APCs 可以提供给静息 T 细胞第一信号和第二信号，活化T、B 细胞使之成为效应 细胞。 第三节 人工诱导免疫耐受形成 一、人工诱导免疫耐受形成的意义 治疗自身免疫病 治疗超敏反应性疾病 进行器官移植 二、人工诱导免疫耐受形成的条件 （一）抗原方面 抗原的理化性状、剂量、免疫途径、是否加佐剂等。 （二）机体方面的因素 免疫系统的成熟度 、动物的种属和品系 、免疫抑制措施的影响 （三）新方法的应用 一、抗原方面 1. 抗原的性质 大分子、颗粒性及蛋白质的聚合物（如：血细胞、细菌及丙种球蛋白的聚合物等），不易形成免疫耐受（它们容易被吞噬细胞迅速摄取、处理，并以强免疫原性的形式提呈给免疫活性细胞，诱导免疫应答） 2. 抗原的剂量 TI 抗原高剂量才能诱导耐受； TD 抗原低、高剂量均可诱导耐受。 高剂量诱导的耐受称为高带耐受（high zone tolerance），T、B 细胞均可致耐受； 低剂量诱导的耐受称为低带耐受（low zone tolerance），仅能诱导