拷贝数变异.ppt

* 拷贝数变异(copy number variation,CNV) * Genome-wide association studies: potential next steps on a genetic journey. ——Mark I. McCarthy. Hum. Mol. Genet. 2008, 17(2): 156–165. 基于SNP的GWAS只能解释 疾病一小部分的遗传变异 Extending genome-wide association studies to copy-number variation. ——McCarroll, S.A. Hum. Mol. Genet. 2008, 17(2):135-142. 更完善的GWAS 拷贝数变异CNV * 提纲 CNV由来 CNV相关概念 CNV分类 CNV数据库 CNV遗传学特点 CNV形成及影响机制 CNV检测方法 CNV SNP CNV与疾病（肿瘤） CNV的局限 * CNV由来——遗传变异 染色体数目变异 染色体结构变异 SNPs Deletions Insertions VNTRs Microsatellite Minisatellite * CNV由来 2004年，Iafrate和Sebat各自所在的研究小组首次在人类基因组中描述了拷贝数变异的存在． ——Iafrate A J, et al. Detection of large-scale Variation in the human genome. Nat Genet, 2004. ——Sebat J, et al. Large-scale copy number polymorphism in the human genome. Science, 2004. 2006 年，Redon等在HapMap计划的270名正常健康供者中鉴定到1447个CNV区域，它们覆盖了12%(300 Mb)的人类基因组，与基因组变异和疾病致病/易感基因位点相关．这些结果提示，CNVs可能像SNPs一样影响着基因的表达、表型的变异和适应，可以作为一种重要的疾病易感标志。 ——Redon R, et al. Global variation in copy Number in the human genome. Nature, 2006. * CNV相关概念 CNV 与基因组参考序列相比，基因组中≥1kb的 DNA片段插入、缺失和/或扩增，及其互相组合衍生出的复杂变异． CNVR (CNV region) 如果一段染色体区域包含若干个源于不同个体的拷贝数变异，我们可以将这段染色体区域称为拷贝数变异区域(CNVR)，也就是说，一个拷贝数变异区域就是一个有重叠部分的各个拷贝数变异的联合。 * CNV分类 缺失 扩增 同一位点并发的缺失与扩增 多等位基因位点 复杂难以描述的位点 * CNP (copy number polymorphisms) 类似SNP,人群中等位基因频率1%的 CNVs 定义为基因组拷贝数多态，90%以上的 CNVs 属于这一类型. Common CNP 5% Rare CNV 1% * CNV SNP 多态性相似，在人群中均普遍存在。 鉴定的CNVs中有近20％的区段和SNPs所在的DNA区段交叠，这表明两种变异方式存在于基因组的相同部分。 CNVs和SNPs之间存在一定的联系. 许多CNVs位于基因结构变异的复杂区域，一些CNVs与邻近SNPs存在着连锁不平衡，可通过检验SNPs基因型推测邻近的CNVs。但另一些CNVs独立分布于基因组内，不能直接通过探测SNPs而得到，尤其是在富含CNV的区域。 定义不同。 到目前为止，人基因组已发现的CNVs个数远远低于SNPs的个数，但覆盖的染色体长度至少达到12%的全基因组，目前任何一种遗传标志都无法比拟的。 一些疾病更有可能是由于CNV所引起的。 CCL3L1基因的CNVs一定程度上决定着对艾滋病病毒感染的抗性，而CCL基因在SNP图谱上则找不到变异. * CNV SNP 为了探究CNV和SNP对表型多样性的贡献率，Stranger等以210个无亲缘相关的HapMap Project个体为研究材料, 分析了14072个基因的47294个转录子的表达水平与SNP和CNV的关联性。结果发现，SNP和CNV分别捕获了基因表达的遗传变异的83.6％和17.7％，两种类型的变异很少重叠。因此认为，对各种复杂性状进行分析时必须把两种遗传变异综合起来进行考察。 SNPs数据对发现潜在的CNVs有一定的指导作用。 预测 定义（≥3个SNP探