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生物技术与人类论文 院（系） 医学院 专业 临床五年制 姓名 王汐蕊 学号 座机电话号码14 论文 题目： 由全基因组测序揭示的复发性急性髓性白血病中的克隆演变 背景： 大多数急性髓性白血病患者死于复发后的进行性疾病，这与细胞遗传学水平的克隆突变有关。为了确定与复发相关的突变谱，我们测序了来自八位急性髓性白血病患者的原发肿瘤以及复发的基因组，并且运用深度测序的方法证实了成百上千种基因突变。这样我们得以精确定义了复发情况下的无性系形成能力以及克隆演变的方式。除了发现急性髓性白血病相关的新型的，循环性的发生突变的基因（比如，WAC,SMC3, DIS3,DDX41 and DAXX）之外，我们也发现了在急性髓性白血病复发过程中的两种主要克隆演变的形式： （1）原发肿瘤中的初始克隆体积累了突变并逐步演化成为复发性克隆； （2）初始克隆中的一个亚克隆体在先期治疗中存活下来，积累了额外的附加突变，并在复发时进一步扩大化。 在所有的病例中，我们发现，化疗无法根除初始克隆体。对于八个病例的关于特定性复发以及原发肿瘤突变的比较，揭示了分子生物水平上颠换的增加，可能是由于细胞毒素化疗造成的DNA损伤。这些数据证明了，急性髓性白血病的复发与新突变的增加以及克隆演变有关，它很有计划性，并且依靠患者所接受的化疗建立并且保持活性。 正文摘要： 为了研究基因改变与急性髓性白血病复发的关系，以及确定克隆演变是否会导致该疾病的复发，我们进行了原发性肿瘤及复发对的全基因组测序，并与来自八位患者皮肤细胞样本进行了比对，其中包括一位特殊的 UPN 933124患者，他的原发性肿瘤变异在之前就被发现过。华盛顿大学医学院机构审查委员会 UPN933124 。总共有1到3层的413个变异样本被测定，其中78个变异有复发特异性，5个变异点有原发肿瘤特异性，其余330个位于原发肿瘤和复发样本之间。 所有患者都接受了阿糖胞苷蒽环霉素照排胶片配对端读取BWA 0.5.5被排列到NCBI build36 利用Somatic Sniper以及修订版本的SAMtools 插入缺失标记调用方识别基因突变 利用BreakDancer识别结构变化 所有预期的非重复的突变的标准正态变量，插入缺失标记以及所有的结构变异都包含在来自Roche Nimblegen的自定义序列捕获阵列中 23100-bp照排胶片配对端读取VarScan和一种利用Crossmatch P. Green, unpublished data 和 BWA的读取重新映射策略被运用于确定预期的标准正态变量，插入缺失标记以及所有的结构变异的验证状态 Supplementary Information中提供了有关于原料和方法的完整描述 所有来自八个病例的急性髓性白血病肿瘤样本的测序变体都呈递给了dbGaP 感想： 这一篇论文的研究扩充了先前的研究成果，目前已经可以利用荧光标记的分子杂交技术以及SNP数组所检测到的复制数量变化来描述急性淋巴细胞白血病病人的克隆演变形式，这项研究加强了我们对于病情发展过程中所需的基因水平变化的了解，就像先前所描述的关于乳腺癌和胰腺癌的移位变化。研究者们运用深度测序法得到的大量的突变提供了关于急性髓性白血病中克隆演化准确而详尽的补充数据信息，进而，它提供了数量空前的可用于精确定义复发状态下无性系大小以及突变演变的项目。急性淋巴细胞白血病以及急性髓性白血病在复发时期活跃的克隆突变之后表现为相同的无性系异质性特征，包括可能与疾病复发的致病机制相关的新突变的增加。克隆演变也可以发生在异种移植之后，说明治疗手段本身也可以影响复发时期的克隆演变。总之，这些数据表明急性髓性白血病细胞在复发期通常需要少量的附加突变，并且暗示其中一些突变可能会引发克隆选择以及化疗抗性反应。在病人的个人机体中，急性髓性白血病基因组很明显是一个“移动靶”，想要治愈这种疾病必须要对初始克隆体以及亚克隆体进行清除。