药物传递 第十三章.pptx

第十三章 制作人： 李 想学号：111321035 13.4 作用机制： 当前理论 转运机制 反转六角相诱导作用一种统一的假设 分泌作用 摄取和分泌的其他参与者 可能的假象和其他考虑 反转六角相诱导作用 反转六角相模型是Prochiantz和其同事提出来的早期非经典转运模型之一。 模型机制：首先是载体/运载分子复合物通过静电吸引作用与细胞表面结合，而此结合会诱导临近的脂质双分子层产生反转六角相，使复合物被内陷所形成的囊泡包裹。然后所形成的囊泡扩散到双分子层的另一面，将其内容物释放到细胞液中。  图13.2 图13.2 非经典转运反转六角相模型 反转六角相诱导作用 (药物) （多肽） （细胞液） 这一机制与提出的阳离子脂质/DNA基因复合物的细胞内化作用相似。 穿膜肽的早期研究通过核磁共振也证明了反转六角相的诱导作用。 反转六角相诱导作用 其他的载体系统 无法解释 反转六角相诱导作用 13.4.2.2 一种统一的假设 推测： 在接近和穿过细胞膜及到达细胞内部的过程中，阳离子非经典载体能以某些非特异方式与许多聚阴离子物体结合。 13.4.2.2 一种统一的假设 图13.3 结合的亲和力存在差异，说明遍布于细胞的聚阴离子网络的存在可能引导聚阳离子载体的转运。 细胞表面的聚阴离子部分，依然可以作为吸引阳离子载体的初始位点 。 推测： 13.4.2.2 接近细胞膜 载体能够通过MG样态，或其他无序态的蛋白/多肽非极性残基与脂质双分子层的脂质酰基侧链之间直接相互作用。 13.4.2.2 穿过细胞膜 13.4.1.3部分提及的扩散研究和一项有关白喉毒素T区的研究表明，跨膜区内的荷电基团减轻了跨膜运动障碍的难度。 从而表明，大分子物质在特定条件下，是可以跨越脂质双分子层的。 虽然尚不清楚这种跨膜的确切机制，但非经典载体的精氨酸特异性给出了一种合理途径。 13.4.2.2 穿过细胞膜 精氨酸跨膜的合理途径 精氨酸侧链 不一定 双分子层内部非极性区 可能 跨生物膜的跨膜蛋白 布满了芳香残基 13.4.2.2 穿过细胞膜 假设：跨双分子层蛋白螺旋和脂质双分子层之间的界面，可作为大分子转运的潜在途径。脂质双分子层的流动性可轻易允许很大的复合物通过界面，尤其是复合物处于伸展结构时。 伸展结构的优势：非极性脂质内部与暴露的易位复合物疏水表面之间的潜在相互作用进一步降低了转运能量障碍 Xiang和Anderson的研究发现随双分子层跨膜蛋白含量增多，穿透细胞膜的极性分子也增多。 13.4.2.2 穿过细胞膜 载体在蛋白/脂质双分子层跨膜界面直接穿膜 暴露的载体疏水表面和非极性脂质内部的相互作用可起到稳定作用 13.4.2.2 到达内部 穿过双分子层后，复合物可以通过扩散和具有强负电荷的双分子层内部表面发生静电吸引，而离开双分子层。 13.4.2.2 非经典入胞统一模型 13.4.2.2 小 结 尽管此途径并不适用于所有非经典转运的实例（尤其是具有与载体蛋白复合物结构特性截然不同的大粒子转运），但它综合了目前所研究载体的共性。 目前正试图通过具有内陷聚阴离子的脂质体系统跨膜螺旋模型来验证这一假设。 在早期的有关非经典传递研究领域中，既发现了具有非经典入胞活性的蛋白，也有具有非引导分泌活性（缺乏分泌信号肽/不通过高尔基体的分泌）的蛋白。 目前还不能确定这些机制（非经典的入/出胞机制）是否关联， 特别是考虑到细胞膜的不对称性。 分泌作用 13.4.2.3 上述载体的共性在分泌过程中也起一定作用。 分泌作用 相关机制假说： ABC（ATP结合片段盒）外排复合物分泌 但ABC复合物是酵母和细菌独有，因此，无法证明它在哺乳动物蛋白分泌中具有作用。 FGF-2分泌系统 涉及补体系统的膜攻击复合物。在许多研究分泌的体外培养中，补体因子的缺乏说明FGF-2分泌可能并不涉及一般的分泌途径 。 13.4.2.3 13.4.2.3 分泌作用 FGF-1外排途径 牵扯到蛋白复合物，此复合物的突触结合蛋白的聚阳离子区可以为非经典转运蛋白提供潜在连接。 所有的这些潜在的机制都呈现蛋白特异性，还无法得出非经典分泌的一般机制及其与非经典入胞的任何潜在联系 摄取和分泌的其他参与者 细胞环境复杂，因此，载体在细胞内遇到的分子可能很多，并且这些未被介绍的分子也可能是转运途径所必需的成分。 摄取和分泌的其他参与者 分子伴侣： 功能：①刚合成的蛋白质以未折叠的形式存在，其中的疏水性片段很容易相互作用而自发折叠，分子伴侣能有效地