第十二合成抗菌药抗病毒药素材.pptVIP

第十二章 合成抗菌药 Synthetic Antibacterial Agents 学习提要 掌握磺胺类抗菌药的发展历程、结构特征、作用机制、构效关系及代表药物磺胺甲噁唑和甲氧苄啶 熟悉代谢拮抗的概念及其在磺胺类抗菌药的应用 掌握喹诺酮抗菌药的发展历程、结构特征、作用机制和构效关系及代表药物环丙沙星、左氧氟沙星 熟悉抗结核药物的分类及代表药物异烟肼和利福平 熟悉抗真菌药物的结构分类，作用机制 掌握抗真菌唑类药物的构效关系及代表药物酮康唑和氟康唑结构 磺胺类药物 1932年，发现百浪多息可以使鼠兔免受链球菌、葡萄球菌感染 1933年发表了用百浪多息治疗链球菌引起败血症的第一案例 百浪多息成为链球菌感染的处方药 1939年，获得了诺贝尔生理学和医学奖 Gerhard Domagk 1、有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌活性 2、百浪多息在体外无效，只有在动物体内显效 3、从服药病人的尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺 4、磺胺在体内外均有抑菌作用 1908年，磺胺已经被合成——染料中间体 1946年，共合成了5500余种磺胺类化合物 1948年，抗菌理论专著面世 20余种在临床上使用 磺胺的飞速发展 与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗 Bell-Roblin：分子大小、电荷分布极为相似 二氢喋啶焦磷酸酯 谷氨酸 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 对氨基苯甲酰谷氨酰胺 二氢叶酸 四氢叶酸 辅酶F 前体 一碳转移酶 蛋白质 + + 提供一碳单位 嘌呤嘧啶 PABA 干扰细菌的酶系统对PABA的利用 抗代谢物的设计：生物电子等排原理 磺胺嘧啶 Sulfadiazine （SD） 4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺 磺胺嘧啶钠盐水溶液能吸收空气中的二氧化碳，析出磺胺嘧啶沉淀 稀盐酸、强碱中溶解 磺胺嘧啶理化性质 磺胺嘧啶理化性质 磺胺嘧啶盐 磺胺甲噁唑 sulfamethoxazole 4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基)苯磺酰胺 1962年问世 长效磺胺药 多与抗菌增效剂合用——复方新诺明 合成通法 对乙酰氨基苯磺酰氯与杂环缩合 构效关系 分类 抗菌增效剂 代表药物 甲氧苄啶 Trimethoprim （TMP） 5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺 作用机制 二氢喋啶焦磷酸酯 谷氨酸 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 对氨基苯甲酰谷氨酰胺 二氢叶酸 四氢叶酸 辅酶F 前体 一碳转移酶 蛋白质 + + 提供一碳单位 嘌呤嘧啶 PABA 合成路线 代谢:口服后几乎可完全迅速吸收，分布于全身组织和体液 应用：与磺胺药合用，呼吸道感染、尿路感染、肠道感染、脑膜炎、败血症 同类药物： 复方新诺明 总结 简介 1962年-1978年 合成十多万个喹诺酮类化合物 十多种常用的喹诺酮类药物，其中一些的抗菌作用完全可与优良的半合成头孢菌素媲美。 喹诺酮类抗菌药 发现与发展 环丙沙星 ciprofloxacin 1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代--7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸 环丙沙星 哌嗪基 氟原子 二氢吡啶酮 药效基本结构 环丙沙星 溶于醋酸，药用盐酸盐 环丙沙星 靶点：DNA回旋酶 拓扑异构酶IV 以氢键结合，使活性丧失，细菌DNA超螺旋合成受阻 两性化合物 环丙沙星 脂肪烃——乙基、乙烯基、氟乙基； 脂环烃——环丙基； 芳基——苯基、2,4-二氟苯基 空间位阻 靶点结合部位抗菌活性必需 氨基 电性效应和立体效应 F Cl CN = NH2 = H 五/六元杂环取代 哌嗪取代基 F,OCH3,Cl,NO2,NH2 光毒性 左氧氟沙星 levofloxacin 总结 结核病 结核杆菌：有特殊细胞壁的耐酸杆菌，对醇、酸、碱和某些消毒剂高度稳定。 结核病：痨病/“白色瘟疫”，是一种古老的传染病，还是一种人畜共患传染病.曾在全世界广泛流行，曾经是危害人类的主要杀手。 解放后人们的生活水平不断提高，科学进步，结核已基本控制。 随着环境污染和艾滋病的传播，结核病又卷土重来，发病率愈演愈烈 世界卫生组织于1993年宣布“全球结核病紧急状态”，确定每年3月24日为“世界防治结核病日” 本病病理特点是结核结节和干酪样坏死，易形成空洞。 临床表现：多呈慢性过程。常有低热、乏力等全身症状和咳嗽、咯血等呼吸系统表现。 抗结核药物 tuberculostatics 分类 异烟肼 isoniazid 4-吡啶甲酰肼 雷米封（rimifon） 对结核杆菌具有强大的抑制和杀灭作用，为抗结核病的首选药物之一。 特别适用于结核性脑膜炎。与其它抗结核药合用具协同作用，减少耐药性。 口服后迅速被吸收，食物可以干扰或延误吸收，因此应空腹使用。 异烟肼 合成 异烟肼 Metaboli