药物与肾脏(泌尿整合)分析.pptVIP

药物与肾脏 教学内容 一、肾脏与药物代谢动力学 1. 药物在肾脏的代谢及排泄 2. 肾脏疾病对药物代谢动力学的影响 二、利尿剂： 作用机制、临床应用、不良反应 三、糖皮质激素在肾脏病中的应用 药物在肾脏的代谢 肾脏药物代谢酶 Ⅰ相代谢酶：含量或活性均较肝内低， β裂合酶可促使S-6-嘌呤-L-半胱氨酸转化成6-MP，在肾脏蓄积发挥抗肿瘤和免疫抑制作用 而Ⅱ相酶在肾脏中含量较高 药物在肾脏的排泄 (1)肾小球滤过： 影响因素：药物血浆蛋白结合率、肾小球滤过率 (2)肾小管分泌：主动转运系统：有机酸分泌与有机碱分泌系统。 (3)肾小管的重吸收： 影响因素：药物理化性质、尿液pH 肾脏疾病对药物代谢动力学的影响 肾病对药物吸收的影响 胃肠道功能紊乱出现恶心、呕吐和腹泻使药物在胃肠道内的停留时间缩短； 腹膜透析患者合并腹膜炎使肠蠕动减弱，造成胃排空延缓； 胃内尿素酶分解尿素产生氨使胃内pH 升高，引起弱酸类药物吸收减少； 肝脏降低了对某些药物摄取率使其首过效应改变。如普萘洛尔在尿毒症时首过效应显著降低，血药浓度明显增高。 肾脏疾病对药物代谢动力学的影响 肾病对药物分布的影响 蛋白结合率：酸性药物结合率降低（如巴比妥类、呋塞米、头孢菌素等），而某些碱性药物结合率增加（如奎尼丁及利多卡因）或不变（ 地西帕明），仅少数下降（ 吗啡）。 影响因素：低蛋白血症、白蛋白组成和结构异常、内源性物质大量蓄积 表观分布容积：肾功不全，肾小球滤过率降低造成水钠潴留出现的水肿、体腔积液可增加药物的表观分布容积；部分药物减少（地高辛）。 解离度：代谢性酸中毒时，血pH 降低引起弱酸性药物的非解离性部分增加。 肾脏疾病对药物代谢动力学的影响 肾病对药物代谢的影响 肾脏1-羟化酶催化25-羟基维生素D转化为有活性的1，25-二羟基维生素D3。肾脏疾病，D3缺乏 慢性肾衰肾脏代谢功能下降 非肾清除减少，抑制肝脏代谢酶系，影响药物代谢。 肾脏疾病对药物代谢动力学的影响 肾病对药物排泄的影响 肾功不全时药物的肾脏排泄速度减慢或清除量降低，主要经肾脏排泄的药物及其活性代谢产物易在体内蓄积，使药物的血浆半衰期延长，导致药物的毒副作用发生率明显增高 机体积聚的内源性有机酸竞争性地抑制酸性药物排泄 尿中蛋白与呋塞米结合抑制其作用 利尿剂 （Diuretics） 1．高效能利尿药 ：主要作用于肾脏髓袢升支粗段（thick ascending limb of the loop of Henle），减少Na+的重吸收20%~25%。呋塞米、布美他尼 2．中效能利尿药：主要作用于远曲小管近端（distal convoluted tubule），使Na+的重吸收减少5%~10%。噻嗪类、氯噻酮等 3．低效能利尿药： 作用于远曲小管的末段和集合管（collecting duct），使Na+的重吸收减少1%~3%。螺内酯、阿米洛利、氨苯蝶啶 作用于近曲小管（proximal tubule）：碳酸酐酶抑制剂（乙酰唑胺） 保钾利尿药 (potassium-sparing diuretics) 螺内酯 Spironolactone 氨苯蝶啶 Triamterene 阿米洛利 Amiloride 排钾利尿药 呋塞米 Furosemide 噻嗪类 Thiazides （一）高效能利尿药 袢利尿药（loop diuretics）: 主要作用在肾小管髓袢升支粗段 呋塞米（furosemide, 速尿，呋喃苯胺酸） 【体内过程】 口服生物利用度为60-70%， 服后1-2h达峰浓度，作用维持6~8h， 血浆蛋白结合率为91%~97%；主要分布在细胞外液 大部分以原形经近曲小管有机酸分泌通道分泌或经肾小球滤过， t1/2：30-60min（肾功能正常者）；75-155min（无尿患者）；11-20h（肝肾功能同时严重受损者） 药理作用 1.利尿作用：迅速、强大而短暂 机制： 抑制髓袢升支细胞膜Na+-K+-2Cl+共转运子，抑制Na+、 K+、 Cl-重吸收，降低了肾脏的稀释功能，同时使髓质间隙渗透压降低，也降低了肾脏的浓缩功能，排出大量等渗尿（50-60L/24h）。 促进远曲小管Na+-K+交换，排K+进一步增多。 尿中Na+、Cl－、K+、Mg2+、Ca2+排出增多，低氯性碱中毒。 药理作用 2. 对血流动力学的影响 -降低肾血管阻力：增加肾血流量，对急性肾功能衰竭有利。 - 机制：可能与影响前列腺素代谢有关（PGE2 ↑） 临床应用 水肿性疾病：心、肝、肾性水肿（中、重度） 急性肺水肿和脑水肿 ①利尿使血容量下降、回心血量减少，减轻心脏前负荷 ②扩张小动脉，减轻心脏后负荷 ③扩张肺血管，减轻肺渗出