以(R)-邻氯扁桃酸为原料合成氯吡格雷技术方案.pptVIP

以（R）-邻氯扁桃酸为原料合成氯吡格雷 中原工学院材料与化工学院 应用化学112 一、实验目的 1、熟悉药物氯吡格雷的性能与作用 2、学习及分析以邻氯扁桃酸为原料合成氯吡格雷的 设计思路与方法 3、掌握合成药物的实验仪器使用方法以及反应所需 要的反应条件 二、实验原理 该方法以（R）-邻氯扁桃酸为原料甲酯化后与间硝基苯 磺酰氯反应生成具有强的离去基团(间硝基苯磺酰基)的手性 中间体,然后与4,5,6,7-四氢噻吩并[3, 2-c]吡啶在碳酸钠 的催化下,发生双分子亲核取代反应,构型翻转生成(S)-氯吡 格雷。 三、实验药品及物化性质和仪器 1、实验药品及物化性质 （R）-邻氯扁桃酸，甲醇，浓硫酸，间硝基苯磺酰氯，三乙胺，盐酸三甲胺，二氯甲烷，稀盐酸，无水硫酸钠，4,5,6,7-四氢噻吩并[3, 2-c]吡啶，10％碳酸钠溶液，30％碳酸钠溶液 分子式 分子量 熔点/℃ 沸点/℃ 外观 溶解性 性质 邻氯扁桃酸 186.6 89.92 350 淡米黄色晶体粉末 可溶于水 间距硝基苯磺酰氯 221.6 68.5--69 淡黄色针状晶体 遇水分解、溶于乙醇 有腐蚀性 三乙胺 101.2 -114.8 89.5 无色油状液体 微溶于水、溶于乙醇 有毒、有刺激性 盐酸三甲胺 95.6 200 白色或淡黄色晶体 易溶于水、溶于醇 易吸湿、有潮解性 4,5,6,7-四氢噻吩并[3, 2-c]吡啶 139.22 184 白色晶体 易溶于醇、二氯甲烷 2、实验仪器 三口瓶(250ml),单口瓶(100ml)磁力搅拌器，恒温水浴锅，加热炉，温度计，量筒，烧杯，铁架台，分液漏斗，玻璃漏斗，水泵，常压低液漏斗，布氏漏斗 四、实验步骤与现象记录及数据处理和分析 1、邻氯扁桃酸甲酯的合成 本反应的较佳反应条件为：甲醇:邻氯扁桃酸（摩尔比） =18:1,浓硫酸用量为邻氯扁桃酸的10％，收率可能为84.5％。 1将邻氯扁桃酸15.03g和甲醇57.9ml加入250ml三口瓶中， 搅拌10min后邻氯扁桃酸全部溶解。[溶液变为淡黄色液体] 2加入一定量的浓硫酸（13滴），加热回流反应2.5h。 [10:40-13:10] 3反应结束后，将反应液冷至室温，用10％的碳酸钠中和 浓硫酸至溶液pH值为7左右。[溶液中有白色絮状沉淀产生] 4蒸去甲醇[温度:T=80℃;时间t:16:40-18:10;现象:溶液 变为浅黄色液体] 5加入一定量的二氯甲烷，用饱和氢碳酸钠溶液中和未反 应的邻氯扁桃酸[上层为乳白色，下层为浅黄色油状液体]， 二氯甲烷层水洗，用无水硫酸钠干燥，然后转移到100mi单 口瓶中[称重77.07g] 6蒸除溶剂二氯甲烷[温度T=45℃,时间18:40-20:00]，得 到棕黄色透明液体[沉重89.07g] 即：粗产品为 89.07-77.07=12.00g 且：理论值为 15.03/186.6×200.6=16.16g 则：产 率为 12.00/16.16×100％=74.26％ 2、2-间硝基苯磺酸基-2(2-氯苯基)乙酸甲酯的合成 本步反应中较佳的反应条件为：邻氯扁桃酸甲酯:间硝基 苯磺酰氯:三乙胺=1:1:1，催化剂的用量为摩尔反应物的10 ％，反应温度为10℃，收率可能为80.5％左右。 1将一定量的邻氯扁桃酸甲酯(12.00g)、三乙胺(6.0g)、 盐酸三甲胺(5.9g)和二氯甲烷(22.0ml)加入250ml三口瓶中。 [现象:溶液中有白色沉淀] 2冰水浴，磁子搅拌至反应液冷却至0℃ 3把一定量的间硝基苯磺酰氯(13.3g)用二氯甲烷(150ml) 稀释[间硝基苯磺酰氯没有全部溶解，溶液中含有米黄色絮 状沉淀]，倒入滴液漏斗中，以1滴/秒的速度滴加 4在滴加10min时，反应液中白色浑浊增加，约50min滴完 [12:10-13:00] 5反应2h后结束[13:00-15:00]，静置后上下分层[上层为 黄色溶液，下层为灰白色沉淀] 6用100ml的1mol/l的盐酸洗涤两次，再用100ml水洗涤三 次，用无水硫酸钠干燥，然后转移到100ml单口瓶中[称重 75.4g] 7蒸除溶剂[温度T=46℃,时间t:17:00-18:50]，得到黄色 油状液体[称重96.6g] 即：粗产品为 96.6-75.4=21.2g 且：理论值为 12.00/200.6×385.7=23.07g 则：产 率为 21.2/23.07×100％=91.89％80.5％ 分析：可能由于产品纯度不高，且溶剂