血清骨保护素、RANKL水平与冠状动脉钙化程度的研究进展.docVIP

血清骨保护素、RANKL水平与冠状动脉钙化程度的研究进展 　　摘要：心血管疾病是常见的临床疾病，其发病率呈逐年上升的趋势，近年来，学界对心血管疾病的发病机制及影响因素进行了深入研究，将骨保护素、细胞核因子κB受体活化因子配体及细胞核因子κB受体活化因子组成骨保护素系统。骨保护素系统在人体免疫系统多方面具有较强的调节作用，对血管细胞的骨化、存活及血管壁炎症等具有一定的调节作用，该系统对心血管疾病间的关系备受学界关注。本文对血清骨保护素、RANKL水平与冠状动脉钙化程度进行综述，总结前人的观点，为临床预防和治疗冠状动脉钙化提供参考和借鉴。 　　关键词：血清骨保护素;RANKL水平;冠状动脉;研究进展 　　冠状动脉疾病主要为冠心病，在世界范围内发病率及死亡率较高，引起冠心病的生理基础为血管钙化及动脉粥样硬化，冠心病的危机程度及严重性与血管钙化程度密切相关。冠状动脉钙化主要即冠状动脉僵硬程度增加，血管顺应性明显降低，导致出现左心室肥大、心肌缺血、心力衰竭等现象，可诱发斑块破裂、血栓形成等，是导致心血管疾病高死亡率的重要原因，也是动脉粥样硬化事件、外周血管事件发生的重要标志[1]。以往的临床观念认为，血管钙化是退化的、被动的、无法避免的终末过程[2]。随着理论及研究的不断发展，大量研究结果证实，血管钙化是类似软骨形成及骨发育的过程，具有主动性、可调节性，可对该病变进行治疗及预防。血清骨保护素及RANKL是影响冠状动脉钙化的重要因素，为深入了解这两个因素对冠状动脉钙化程度的作用，笔者总结了前人的观念，现综述如下。 　　1.血清骨保护素的结构和功能 　　血清骨保护素是单拷贝基因，包括5个外显子，OPGmRNA剪接完全符合GU/AG原则，在ATG上游存在67个核苷酸，是OPGmRNA最重要的转录起始点，在5号外显子上存在翻译终密码子，下游处的173个可干算中存在典型的poly附加信号序列。作为抑制OC形成的可溶性分泌型糖蛋白，血清骨保护素的前体是多肽。该段多肽包含401个氨基酸，在末端21个氨基酸出现裂解，形成成熟的血清骨保护素。成熟的血清骨保护素中有7个结构域，主要包括D1-7部分及21个氨基酸信号肽，同时还有380个成熟的氨基酸肽单体。在人体血清骨保护素蛋白中，7个结构域可形成3个功能区：TNF受体结合区、致死结构去及肝素结合结构区。血清骨保护素在人体以单体形式存在，主要在细胞中合成。成熟的血清骨保护素以二聚体的形式存在，包含了一定数量的单体。郑安然[3]等认为，血清骨保护素在增强骨密度的同时，可有效降低OC分化的效应。 　　2. RANKL的结构和功能 　　上世纪末，学者在研究T细胞及树突状细胞之间的关系式发现了RANKL的存在。有学者采用血清保护素探针从小鼠骨髓基质细胞株中克隆出了RANKL，其具有分化OC的功能。RANKL是骨髓基质细胞及成骨细胞合成的，是II型跨膜蛋白。徐美林[4]等在研究中指出，RANKL基因可剪接变异，生成两种形式的蛋白：跨膜结合蛋白及游离型多肽。跨膜结合蛋白的分子量为40000左右，游离型多肽从140位氨基酸残基膜外区部分切割下来，分子量为31000.。学界普遍认为，膜结合型的蛋白生理功能较强。人体RANKL分子中包含317个氨基酸残基，其中有4种亚型。 　　RANK是TNF受体成员，也是RANKL的转导受体，可从树突状细胞中克隆出来。朱玉琴[5]等在研究中指出，成熟的RANK蛋白由OC及其前体细胞、树突状细胞、成熟T细胞等产生。作为I型跨膜蛋白，RANK以三聚体的形式发挥作用，协助RANKL刺激OC的生存、分化及活化。Angel A Rivera [6]等学者认为，RANKL可通过RANK促进树突状细胞的灰机、趋化及抗原处理、提取等。 　　3.血清骨保护素及RANKL的表达调控 　　人体组织中多种细胞均可分泌骨保护素，除外淋巴细胞外，外周血中所有组织均可表达，其在骨质中的表达明显较高，在心脏、肾脏、肺脏等组织中也存在一定的表达。Lydia Bernabéu-Roda[7]认为，骨保护素的表达受多种因子的调控，如血小板源生长因子、甲状腺旁腺激素、一氧化氮等均可引起血清骨保护素表达水平的变化。Mads Nybo[8]等认为，许多蛋白、因子可促进血清骨保护素的表达，如雌激素、骨形态发生蛋白、转化生长因子等，胰岛素样生长因子可降低骨保护素表达水平。 　　RANKL与骨保护素一样，可在多个组织中表达，淋巴组织及骨骼是RANKL表达最强的组织。Katarzyna Mizia-Stec[9]认为，PTH可促进RANKL的表达，同时可有效抑制骨细胞中骨保护素的表达，导致骨保护素与RANKL壁纸下降。Michelle A Kendall[10]认为IL-1可对巨噬细胞产生刺激，从而生成大量巨噬