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西地那非的生殖毒性研究进展 [摘要] 西地那非作为第一个用于治疗阴茎勃起功能障碍的Ⅴ型磷酸二酯酶抑制剂，其人群使用范围非常广泛，但其是否影响生育存在争议。本文就国内外有关西地那非雄性生殖毒性的实验动物及人群研究结果进行了综述，结果表明，长期使用西地那非可能对前列腺、睾丸和阴茎组织产生不良影响，并影响精子功能导致不育，其对前列腺的作用值得深入研究。 [关键词] 西地那非；生殖毒性；磷酸二酯酶抑制剂 [中图分类号] R969.4 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2015）07（b）-0027-04 [Abstract] As the first PDE5 inhibitor to treat erectile dysfunction， Sildenafil is widely used in humans all over the world， however， it is still argued whether Sildenafil can induce infertility. In this paper， all the recently published articles of experimental animal and human being research on the male reproductive toxicity induced by Sildenafil at home and abroad are summarized. It is suggested that Sildenafil will bring adverse effects to prostate， testis and penis after long-time using， and it will also result in infertility by affecting sperm function， moreover， the relationship between Sildenafil and prostate is worth to be further developed. [Key words] Sildenafil； Reproductive toxicity； Phosphodiesterase inhibitor 阴茎勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）是男科和泌尿外科中常见的疾病之一，其发病原因分为器质性和心理性两大类，前者又包括血管、神经、内分泌及阴茎本身等因素。ED发病率随世界人口老龄化而激增。据流行病学调查研究，上海40岁以上城市男性的ED患病率为73.1%[1]。 磷酸二酯酶（PDE）抑制剂是国际上一类新型治疗ED的药物，代表药物为西地那非，该类药物的作用机制为：在性刺激时，阴茎海绵体非肾上腺能非胆碱能神经元及血管内皮细胞一氧化氮合成酶（NOS）催化L-精氨酸合成NO，或者激活鸟苷酸环化酶使环鸟苷酸（cGMP）合成增加，继而引起阴茎海绵体平滑肌和阴茎小动脉平滑肌的松弛，血液注入阴茎海绵窦，使阴茎勃起，同时，cGMP又受PDE水解，因此，抑制PDE可以提高cGMP水平，从而达到治疗ED的目的。阴茎中主要存在Ⅴ型磷酸二酯酶（PDE5），PDE5特异性抑制剂可以提高cGMP的活性和作用时间，从而改善勃起功能，又因为该作用机制需要NO的存在，故PDE抑制剂只有在性刺激的情况下才能发挥作用[2-4]。 目前，国外已上市的PDE5抑制剂主要有西地那非（Sildenafil）、伐地那非（Vardenafil）和他达那非（Tadalafil）。2000年，原国家食品药品监督管理局批准上市了辉瑞制药有限公司生产的枸橼酸西地那非片，2012年2月18日，随着该药专利保护期到期，国内掀起了一波以西地那非为母本的PDE5抑制剂抢仿开发热潮，目前已有二十余个类似结构药品处于临床前及临床开发阶段。1998年以来，西地那非获准在120多个国家上市，成为全球医师开出处方最多的药物之一，2008～2013年期间，其全球年销售额均维持在18亿美元以上[5-7]。 由于西地那非的人群使用范围非常广泛，且使用对象集中于男性，其可能存在的生殖毒性作用非常值得关注。本文就国内外西地那非生殖毒性研究结果作一综述。 1 西地那非的研发背景 cGMP具有扩张血管和防止血液凝固的作用，人体内存在的PDE能够水解cGMP。PDE共有11种亚型，其中PDE5主要分布于血管、内脏、气道平滑肌、血小板和阴茎海绵窦中。20世纪80年代，美国辉瑞制药公司的研究者拟针对PDE5研发出一种治疗心绞痛、冠心病等心血管疾病的新药。经5年筛选1500余种化合物，最终获得一个强效的PDE5选择性抑制剂，即西地那非，其对PD