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抑癌基因FHIT在妇科疾病中的研究进展 　　[摘要] 脆性组氨酸三联体基因（FHIT）是近年新发现的抑癌基因， FHIT主要通过某种信号途径诱导凋亡、调控细胞周期、降解促使细胞增殖的二腺苷三磷酸（AP3A），从而抑制肿瘤细胞的增殖。FHIT在多种妇科疾病中呈不同程度的表达缺失或结构异常，将导致基因产物缺失或功能紊乱，与妇科疾病的发生、发展密切相关。该研究就其结构特点，基因分布，作用机理，基因失活及在妇科疾病表达及基因治疗等方面进行阐述，以寻找妇科疾病诊断及治疗的新靶点。 　　[关键词] FHIT；抑癌基因；妇科疾病 　　[中图分类号] R730.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2014）05（b）-0196-03 　　抑癌基因是一类抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因，抑癌基因失活或丢失可能出现肿瘤。Ohta等于1996年应用外显子捕获法及克隆定位技术发现FHHIT基因，表现出许多肿瘤抑制基因的特点，故被归为侯选抑癌基因[1]。在妇科疾病中的生物学作用已被普遍关注。 　　1 FHIT基因的定位结构特点 　　FHIT基因编码的蛋白质和具有三价组氨酸结构域的组氨酸三连体蛋白家族高度同源，位于3P14?2区域，该基因跨越家族性肾细胞癌相关性的染色体交叉易位断裂点t（ 3；8 ）、人类染色体脆性位点FRA3B、抑癌基因PTPRG的5′末端及HPV16整合位点，并含有编码组氨酸三联体的功能区，它是联系肿瘤与染色体脆性易位点的首个分子生物学证据。可调节细胞凋亡与周期[2]。FHIT基因在染色体上占据1Mb大小的位置，其cDNA长约1 095 bp，转录产物为1.1 kp的mRNA，由10个外显子（Exon）组成。外显子5内含有起始密码蛋氨酸，是第一编码外显子，且临近脆性位点FRA3B，外显子8编码含有高度保守特异性HIT的核心单元的密码，可结合锌，因此缺失这两个外显子可导致FHIT基因丧失蛋白功能。外显子6中含有1个框架内的蛋氨酸密码，当缺失外显子5时，外显子6中的蛋氨酸密码仍可将FHIT蛋白质的部分结构与功能翻译出来。起始外显子1～3位于PTPRG5′末端与t（3；8）断裂处的着丝粒侧为启事外显子1～3，t（3；8）移位可干扰表达FHIT基因。其中第1～4个外显子和第10个外显子只转录不翻译，外显子5～9构成一开放阅读框架（ORF），长约500 bp，5′端含一个非编码区，长约350 bp，编码由147个氨基酸残基构成的分子量为16 800的蛋白质。3’非翻译区含PolyA共有序列和一个PolyA尾。正常的FHIT基因仅在第4、6、8、9、10外显子有一定的多态性。FHIT基因的结构具有两个显著的特点：①所有的外显子结尾为AG；②脆性端粒侧 （TAA）15重复序列及Alu重复序列较多，可能为DNA复制起点；这是正常所见的基因剪接位点序列[3]。 　　2 FHIT分布 　　FHIT是一种抑癌基因，与细胞黏附、增殖、凋亡、生长等生物学行为密切相关。存在于多数正常组织和全部上皮性组织中。目前已证实FHIT在约60%人类肿瘤中可失活，包括宫颈癌、肾细胞癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、头颈癌等，该基因常出现杂合性缺失或异常转录等表达异常，致其所表达的蛋白有不同程度降低或缺失。 　　3 FHIT的作用机理 　　3.1 调控细胞周期和诱导细胞凋亡 　　正常情况下，细胞数量的动态平衡源于细胞增殖与凋亡机制，如细胞异常增殖与凋亡，可会出现肿瘤[4]。FHIT基因表达主要是通过俘获细胞周期及诱导细胞凋亡而诱导肿瘤细胞凋亡。G1/S期是细胞周期中一个重要的增殖节点，如果细胞通过这一节点，就会很快进入对数生长期，FHIT基因可将细胞周期俘获于G0/G1期，使得停滞在S期的细胞数量明显增加，细胞凋亡数量增多，从而使肿瘤的生长被抑制。Saldivar JC等[5]将FHIT基因导入Fhit蛋白表达低或无表达的肺癌和宫颈癌细胞系，使其表达Fhit蛋白，发现肿瘤细胞聚集在G1期和S期，并且有大量细胞死亡。FHIT诱导的凋亡包括不同的Caspase的激活，Romero I等[6]提出FHIT的诱导凋亡通路有两条：一是线粒体内部通路，Caspase9的激活与Bcl-2家族成员调节影响线粒体水平；二是细胞质的外部通路，受Caspase8与膜受体信号调节，两个通路间相互联系。在细胞凋亡反应的晚期阶段可观察到介导细胞凋亡的两个通路。 　　3.2 FHIT蛋白水解酶活性 　　FHIT蛋白是二核苷多聚磷酸的水解酶，而其最适底物为AP3A，水解AP3A的催化活性最高，AP3A是三磷酸腺苷（ATP）相似物，作用与Ap3A水解酶相似。能以底物方式提供磷酸基团从而使蛋白激酶的活性提高。Ap3A是参与细胞分化和凋亡的细胞间、细胞内的