单酰基甘油酯酶促肿瘤侵袭的研究进展.docVIP

单酰基甘油酯酶促肿瘤侵袭的研究进展 　　【摘 要】单酰基甘油酯酶（Monoacylglycerol Lipase， MAGL）是催化单酰甘油分解成脂肪酸和甘油的丝氨酸水解酶，且与内源性大麻素系统密切相关。近年来，研究发现，MAGL在人侵袭性肿瘤细胞和原发性肿瘤细胞中高表达，促进肿瘤发生，然而其具体机制尚不明确，本文从脂肪酸代谢网络、内源性大麻素系统等角度出发，对MAGL促进肿瘤发生的可能机制进行了综述。 　　【关键词】单酰基甘油酯酶；肿瘤；2-花生四烯酸甘油酯；游离脂肪酸 　　单酰基甘油酯酶（Monoacylglycerol Lipase， MAGL）又称甘油一酯酶，是α/β水解酶超家族的成员之一，系丝氨酸水解酶。MAGL广泛表达于脂肪组织、肌肉、肾、卵巢、睾丸和肝中。在脂质代谢组织中，MAGL可协同激素敏感性脂解酶将储存的三酰甘油分解为脂肪酸和甘油，为机体供能。在中枢神经系统中，MAGL可将2-花生四烯酸甘油（2-AG）水解成花生四烯酸和甘油，调节内源性大麻素系统。Numura[1]等的研究显示，MAGL是上皮间质转化和肿瘤干细胞的基因表达标记的一部分。MAGL在人侵袭性肿瘤细胞和原发性肿瘤细胞中高表达，促进肿瘤的发生，然而其具体机制尚不明确。本文将对MAGL促进肿瘤发生的可能机制进行综述。 　　1 脂肪酸代谢网络 　　荷瘤状态下，机体内源性脂肪酸的水解和氧化加强，甘油三酯转化率增加，外源性脂肪的利用率降低，血浆中游离脂肪酸（Free fatty acids， FFAs）的水平增加[2]。肿瘤细胞三羧酸循环中的柠檬酸可进入细胞质，依次在ATP柠檬裂解酶、乙酰辅酶A羧化酶、脂肪酸合成酶的作用下生成乙酰辅酶A、丙二酰辅酶A、脂肪酸，肿瘤细胞中FFAs的从头合成增加。Bernstin等发现长期的高脂饮食可以通过生成和氧化脂肪酸产生致癌作用[3]。 　　MAGL参与脂肪动员，将单酰甘油（monoacylglycerols， MAGs）分解为FFAs和甘油。L Ye[4]等的研究显示，MAGL的表达与BMI值正相关，BMI值大于30的肥胖者拥有更高的MAGL水平。Nomura[5]等的研究显示，MAGL可通过MAGL-FFA通路调节脂肪酸代谢网络，增加肿瘤细胞的侵袭性。在黑色素、乳腺、卵巢的恶性肿瘤中，MAGL高表达， MAGs水平下降，FFAs水平上升。用RNA干扰MAGL的表达或用药物JZL184特异性抑制MAGL的活性后，恶性肿瘤细胞的转移和侵袭能力下降，肿瘤的生长速度减缓，且这种下降的侵袭性可在外源性脂肪酸的处理下得到恢复。恶性肿瘤细胞可通过MAGL-FFA通路，引起一系列脂质信号分子水平上升，如溶血磷脂酸（LPA）、溶血磷脂酰胆碱（LPC）、溶血磷脂酸乙醇胺（LPE）、前列腺素E2（PGE2）等。其中，PGE2在肝癌中的水平上升，可使其下游黏着斑激酶的Tyr397位点磷酸化，激活的黏着斑激酶可与整联蛋白受体和生长因子结合，促进细胞的转移和侵袭能力。黏着斑激酶还可通过活化PaxilinD蛋白来激活Erk2，调节肿瘤细胞的黏着和侵袭[6]。LPA能激活多种G蛋白耦联受体，通过不同的抗凋亡信号通路，促进肿瘤细胞的存活和增殖[7]。 　　MAGL与脂质代谢网络密切相关，但是在Nomura[5]等的研究显示，MAGL-FFA通路并不能影响NAD+水平和β-氧化。抑制或过表达MAGL并不会对NAD+/NADH的比例、丙酮酸盐和乳酸的水平等产生影响。限制β-氧化也不会影响肿瘤细胞的侵袭能力。 　　2 内源性大麻素系统 　　内源性大麻素系统是由大麻素受体、内源性大麻素及其合成酶和降解酶等组成的脂质信号系统。其中内源性大麻素是指包括大麻素（anandamide， AEA）、2-AG在内的几种具有与9-四氢大麻酚相似三维结构的大麻素样物质。大麻素受体是细胞膜上一类可与大麻类物质特异性结合的G蛋白耦连受体，分为CB1和CB2两种。CB1广泛表达于神经系统中，主要分布于神经元的末梢，激活后可以抑制兴奋性的或抑制性的神经递质，调节认知、记忆、运动等功能，参与食欲与脂肪代谢的调节。CB2主要表达于免疫系统的细胞中，参与免疫应答和炎症反应[8]。 　　近年来，研究发现，内源性大麻素与细胞膜上的大麻素受体特异性结合后，可通过一系列级联放大反应，抑制多种肿瘤细胞的增生和血管生成，影响其致瘤性，并诱导肿瘤细胞的凋亡和自体吞噬[8]。人工合成的外源性大麻素WIN可诱导survivin、c-IAP2、Bcl-2等细胞存活因子显著下降， 促进肝恶性肿瘤细胞的凋亡[9]。然而，一些研究得到的结果与上述研究截然相反，观测到内源性大麻素系统促进肿瘤细胞增生[10]。 　　内源性大麻素的降解主要由脂肪酸胺水解酶（FAAH）和MAGL这两个酶系统