药物基因组学20160401资料.ppt

* Genes are made up of DNA which is packaged on 46 chromosomes in the cell nucleus. The DNA of the human genome is estimated to contain some three billion nucleotide base pairs, made up of combinations of the four bases: adenine, cytosine, thymine and guanine. Amongst these there are over 3 million (one in every thousand) single base pair changes which differ among individuals. This is known as a single nucleotide polymorphism or SNP. * Genes are made up of DNA which is packaged on 46 chromosomes in the cell nucleus. The DNA of the human genome is estimated to contain some three billion nucleotide base pairs, made up of combinations of the four bases: adenine, cytosine, thymine and guanine. Amongst these there are over 3 million (one in every thousand) single base pair changes which differ among individuals. This is known as a single nucleotide polymorphism or SNP. * So what are those phenotypes… * TS基因的遗传多态性与5-FU的化疗疗效密切相关。TSmRNA和蛋白水平与5-FU的临床抗肿瘤疗效呈现负相关。 * * * * 药物不良反应(adverse drug reaction,ADR), * （2）基因多态性与酶活性 CYP不仅存在种属差异，还具有基因和酶活性多态性。 基因变异类型 超快速代谢型（UM）难达药效浓度 快速代谢型(extensive metabolizer, EM) 中等代谢型（IM） 慢代谢型（poor metabolizer, PM）易蓄积中毒 * 药物代谢酶表型和效应 （基因剂量效应） - - - - - - - 药物代谢酶基因型 最低有效浓度 最小毒性浓度 血浆药物浓度 慢代谢者 中间代谢者 超快代谢者 达不到药物有效浓度而对药物无应答 药物在体内的蓄积而中毒 * CYP2C19：白种人、美国黑人PM基因型约占3%～5%，亚洲人为12%～100%，其中中国人为15%，日本人19%～23%，朝鲜人13%，均远高于白种人。 最基本的PM基因型是在CYP2C19外显子5的1个单碱基突变（CYP2C19m1），另一种在外显子4的突变（CYP2C19m2）可能只在亚洲人中出现。 * (1) CYP3A4 CYP3A4是代谢药物最多的一种代谢酶，它代谢目前市场上55%的常用药物，如乙酰氨基酚、卡马西平、洛伐他汀、硝苯地平、长春碱等。 * (2) CYP2D6 CYP2D6是代谢药物种数仅次于CYP3A4的代谢酶，可代谢异喹胍、丙咪嗪、氯氮平、可待因、苯乙双胍、普罗帕酮、β2受体阻滞药等常用药物，现已发现CYP2D6的变异体已超过70 种。 * (3) CYP2C9 CYP2C9催化代谢大多数的抗凝药物, 该酶的基因变异会导致患者发生出血的严重不良反应, 甚至死亡。 * 抗凝血药物华法林 在标准剂量下CYP2C9变异的个体，通常表现为华法林抗凝作用的显著增强，增加患者发生出血的风险。 * (4)突变型CYPAC9 突变型CYPAC9，它的144位Arg变为Cys，导致药物与氧化还原酶的亲合力降低 * * p179 5-氟尿嘧啶(5-Fu)是临床上最广泛使用的肿瘤化疗药物之一。 * 2、二氢嘧啶脱氢酶 p179 二氢嘧啶脱氢酶(DPD)是5-FU代谢的限速酶，在其分解代谢中起关键作用。 DPD功能缺陷一方面可以提高