第二章 中枢神经系统药物97727.ppt

解离度与药效的关系（3个要点）： 为什么巴比妥酸无活性？ 巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 进入脑内的药量极微 无镇静、催眠作用 脂水分配系数与药效的关系： 应有合适的的脂水分配系数 脂溶性 利于透过细胞膜 水溶性 利于在体液中转运 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位 代谢难易与药物持续作用时间 代谢部位：肝脏 代谢途径：5位取代基的氧化 易氧化 ? 药物作用时间短 不易氧化 ? 药物作用时间长 二、苯二氮卓类 （一）基本结构： 氯氮卓（利眠宁）1960年首先于用于临床。 结构简化后得到地西泮（安定）。 小结：苯二氮卓类药物的结构类型 酰胺水解-----1,2开环 烯胺水解-----1,4开环 2、药物代谢 在肝脏进行 去甲基（NHCH3） C-3的羟基化 1位去甲基及3位羟基化的代谢产物仍有活性 羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出 3、药物作用 作用靶点：中枢的苯二氮卓受体 发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用 ，主要用于治疗神经官能症 唑吡坦的介绍 第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药 目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 常用酒石酸盐 作用靶点： 选择性地与苯二氮卓ω1受体亚型结合 与ω2、 ω3受体亚型亲和力很差 本节小结 1，基本结构 2，发展及常用药物 3，化学命名 4，构效关系 5，典型药物：地西泮，异戊巴比妥 环内酰脲类 三）体内代谢 主要被肝微粒体酶代谢 主要代谢产物无活性的5-（4-羟苯）-5-苯乙内酰脲 约20%以原形由尿排出 四)合成 三）作用 作用于GABA(氨基丁酸）受体发挥作用 对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效果 口服吸收迅速 内容小结 1：苯妥英钠 2：卡马西平 3：前药 作用机制 精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（DA）过多有关 三）体内代谢 在肝脏经 微粒体药物代谢酶氧化 体内代谢极其复杂 在尿中存在20多种代谢物 可检测的代谢物有100多种 硫原子氧化，苯环羟基化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等 四）盐酸氯丙嗪合成 氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯 氟奋乃静的长效药物 侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯—前药 改变脂溶性，延长作用时间 供肌注 适用于拒服药、以及需长期治疗的患者 （二）氯氮平　Clozapine 一）结构特点 属二苯并氮杂卓类抗精神病药 二）作用 广谱抗精神病药，作用强 临床用以治疗多种类型精神分裂症 锥体外系反应轻 ，非经典的药物 对其它药物治疗无效的病人也可能有效 三）作用靶点 阻断多巴胺受体的作用，弱 对中枢神经系统的多种受体有作用 四）治疗毒性（由代谢物引起） 在微粒体或中性粒细胞和骨髓细胞中产生硫醚类代谢物，引起毒性 使用时需监测白细胞数量 五）药物代谢 口服吸收好， 肝脏首过代谢 生物利用度 50% 在体内经N-氧化，N-去甲基，等广泛代谢 本节内容小结 1、重点药物 盐酸氯丙嗪 （结构、命名、性质、代谢） 氯氮平（结构、特点、代谢毒性） 2、其它抗精神病药物（自学） 抑郁症属精神失常的一种 表现 情绪异常低落 常有强烈的自杀倾向 自主神经或躯体性伴随症状 抑郁症的机制 可能与脑内神经递质浓度的降低有关 去甲肾上腺素（NE） 5-羟色胺（5-HT） 抗抑郁药分类 按作用机制 去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药） 单胺氧化酶抑制剂（MAOIs） 选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs） 盐酸丙咪嗪　Imipramine Hydrochloride 乙撑基替代吩噻嗪的硫 结构与化学名 N，N-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-丙胺盐酸盐 发现 1940s 合成的二苄亚胺化合物之一 动物试验 --作镇静的临床试验 临床观察，发现对抑郁症病人有效 以后被用作抗抑郁药 稳定性 本品固体及水溶液稳定 加速试验中发生降解 代谢途径 在肝脏代谢 生成活性代谢物去甲丙咪嗪(地西帕明） 盐酸丙咪嗪和去甲丙咪嗪均可进入血脑屏障 作用 本品适用于治疗 内源性抑郁症 反应性抑郁症 更年期抑郁症 也可用于小儿遗尿 氟西汀　 Fluoxetine 百忧解 结构与化学名 N-甲基-3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐 立体结构和代谢 含手性碳原子 用外消旋体，S体的活性较强 本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除 在体内S体的代谢消除较慢 作用与机制 选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI） 提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪 用于抗抑郁，选择性强 与三环类抗抑郁药相比 疗效相当 较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性