治疗阿尔茨海默病的一类新药N-(4-硝基苯）氧乙基异锥.docVIP

治疗阿尔茨海默病一类新药N-(4-硝基苯）氧乙基异锥丝明 研制单位：甘肃省中藏药筛选与深加工重点实验室 兰州理工大学生命学院制药工程系研 发 人：杨中铎，张新国 联系方式：Tel-mail:yangzhongduo@126.com 阿尔茨海默症(即老年痴呆症)是老年人的常见病之一，主要表现为记忆力减弱及识别能力障碍等，是一种渐进性的神经功能退化性失调。调查表明，阿尔茨海默症（简称：）的发病率在65岁左右的老年人中约占%，在85岁以上的老年人中约占%。该病程一般较长，约为3-20年，因此给社会、家庭和患者带来沉重的负担，给患者带来极大的痛苦。目前，欧洲、日本和美国80岁以上的人口中有20%以上的人患有此病。全世界65岁以上人口中有5000多万人患有不同种类的痴呆症。已经成为人类的第四号杀手。该疾病已越来越受到国家和社会的高度重视，而且由于该类疾病类似于糖尿病（富贵病）一样需要长期服用治疗药物，因此其用药市场随着人口老龄化而逐渐扩大，市场前景看好。据SFDA南方医药经济信息研究所提供的最新数据表明，2010年，我国老年痴呆和益智类用药已达到80亿元的市场规模，近5年的平均增长率为20.18%。目前治疗该病的药物主要为乙酰胆碱酯酶抑制剂（石杉碱甲、多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏）、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂（Memantine ，美金刚）、抗氧化剂（司来吉兰、银杏提取物、褪黑素）N受体拮抗剂（占诺美林）等。其中乙酰胆碱酯酶抑制剂由于对轻中度AD疗效明确，被确定为治疗该症的一线药物乙酰胆碱酯酶抑制剂中乙酰胆碱酯酶抑制剂本重点实验室在国家自然科学基金）的资助下，开展了新型乙酰胆碱酯酶抑制剂的基础开发研究。过5年的努力研发了一个有自主知识产权的强效的具有新型母核结构的乙酰胆碱酯酶抑制剂（N-(4-硝基苯）氧乙基异锥丝明，结构如图1的化合物3)。 该药物具有以下较为明显的优势： 拥有自主知识产权，专利号：ZL201310110844.7，专利名称：止泻木生物碱衍生物及其用途，授权日：2014年11月； 合成工艺简单（仅3步）（合成工艺见图1），易产业化。工艺包括2个取代反应和一个脱N-甲基反应，操作简单，工艺安全系数高，易产业化。 原料易得。合成所需关键原料异锥丝明（化合物2）及锥丝碱（化合物）为藏药止泻木中的高含量。通过酸提碱沉、大孔树脂分离、硅胶层析分离可很容易的得到，产率大约为1.5g锥丝碱/kg药材，1.0g异锥丝明/kg药材）。上述分离工艺还进一步优化，如果优化后，估计产率更高。另外，合成的关键步骤（2合成3的反应）产率也较高（91%），损失小。 高的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制活性，其对乙酰胆碱酯酶体外半数抑制浓度为IC50=M，与一线抗AD药物石杉碱甲相近。分子对接试验（图2）表明N-(4-硝基苯）氧乙基异锥丝明在酶活性催化部位能与Tyr70，Asp72，Gln74，Trp84，Gly118，Tyr121，Ser122，Leu127，Trp279，Leu282，Asp285，Ser286，Ile287，Phe290，Phe330，Trp334，Gly335和Leu358残基相互结合。另外还与Trp279 和 Leu282残基有疏水作用力。说明N-(4-硝基苯）氧乙基异锥丝明的分子大小和结构与酶非常适配，结合效果好，表现出强的抑制活性。 较低的毒性：初步急性毒性实验表明，N-(4-硝基苯）氧乙基异锥丝明在mg/kg下未表现出任何毒性。 强的体内药理活性：40mg/kg剂量给予N-(4-硝基苯）氧乙基异锥丝明跳台实验经SPSS17.0统计分析显示，给药组与模型组比具有显著性差异（P0.05），与阳性组（石杉碱甲）没有显著性差异（P0.05），说明该药物具有良好的提高记忆力的效果，其效果与阳性药石杉碱甲 良好的药代动力学特性：大鼠单剂量40mg/kg口服N-(4-硝基苯）氧乙基异锥丝明的实验表明，具有表观分布容积大，代谢缓慢，半衰期达1h，是临床一线药物药石杉碱甲的3倍。口服给药后组织分布的结果提示，该药物能较好的穿过血脑屏障，到达脑部。 总之， N-(4-硝基苯）氧乙基异锥丝明，具有合成工艺简单、药效好，毒性低、代谢缓慢的点。有望开发为抗老年痴呆国家一类新药。我重点实验室诚邀感兴趣的企业进行共同开发。 图1. N-(4-硝基苯）氧乙基异锥丝明的合成路线 图2，化合物3与乙酰胆碱酯酶的分子对接（其中灰色阴影部位是乙酰胆碱酯酶的活性疏水口袋，绿色和蓝绿色的结构分别为石杉碱甲和化合物3与乙酰胆碱酯酶结合的构像）