临床试验设计及管理规范--大学解答.ppt

平行组对照设计分析思路 试验组：疗前 疗后 差值 同质性比较 组间比较 对照组：疗前 疗后 差值 交叉设计 交叉设计是按事先设计好的试验次序，在各个时期对受试者逐一实施各种处理，以比较各处理组间的差异。交叉设计是将自身比较和组间比较设计思路综合应用的一种设计方法，可以控制个体间的差异，同时减少受试者人数。 最简单的交叉设计是 2?2 形式，对每个受试者安排两个试验阶段，分别接受两种试验用药品，而第一阶段接受何种试验用药品是随机确定的，第二阶段必须接受与第一阶段不同的另一种试验用药品。每个受试者需经历如下几个试验过程，即准备阶段、第一试验阶段、洗脱期和第二试验阶段。在两个试验阶段分别观察两种试验用药品的疗效和安全性。 2×2交叉设计示意 准备阶段 时期1 清洗期 时期2 run in 处理A wash out 处理B 准备阶段 时期1 清洗期 时期2 run in 处理B wash out 处理A 2×2交叉设计例 盐酸托烷司琼是1992年是由诺华公司上市的5-HT3受体拮抗剂。用于缓解化疗所致的恶心和呕吐。 某制药公司生产了国产的盐酸托烷司琼。 采用双盲双模拟随机交叉对照设计。 受试对象：化疗中接受顺铂、阿霉素、吡喃阿霉素或表阿霉素者。 两个序列：国产?进口 进口?国产 于化疗前15分钟静滴。 两阶段间间隔15天。 每个试验阶段的处理对后一阶段的延滞作用称为延滞效应。采用交叉设计时应避免延滞效应，资料分析时需检测是否有延滞效应存在。因此，每个试验阶段后需安排足够长的洗脱期或有效的洗脱手段，以消除其延滞效应。 交叉设计常用于比较同一药物的两种或多种不同配方的临床疗效，如生物等效性 bioequivalence 或临床等效性 clinical equivalence 试验。交叉设计应尽量避免受试者的失访 lost of follow up 。 析因设计 factorial design 是一种多因素的交叉分组试验，通过处理的不同组合，对两个或多个处理同时进行评价。 作用 检验药物间是否有交互作用 拮抗、协同 。 寻找药物配伍的最佳组合。 2×2析因设计 A因素 B因素 不用A药 用A药 不用B药 O A 用B药 B A+B 析因设计例 通过科学设计的双盲双模拟安慰剂和活性药对照的临床试验，初步明确XXX中药对血脂的调节作用，并比较评估XXX中药和辛伐他汀单独或合并治疗高脂血症的疗效，为下一步多中心临床研究的方案设计提供依据。 采用双盲双模拟、随机平行对照析因设计 遵循降脂饮食控制后血浆TC或TG仍满足入选标准的患者。 析因设计例 续 患者入选后进行4周饮食控制，在基线期末符合入选标准的患者被随机分为四组： XXX中药模拟片，加舒降之模拟片 O 160mgXXX中药，加舒降之模拟片 A 20mg舒降之，加XXX中药模拟片 B 160mgXXX中药，加20mg舒降之 A+B XXX中药每日三次，舒降之每日一次。治疗时间为12周。 各试验中心必须遵循一个共同制定的试验方案完成整个试验。各中心试验组和对照组病例数的比例应与总样本的比例相同，以保证各中心齐同可比。 各中心的研究人员采用相同的试验方法，试验前对人员统一培训，试验过程要有监控措施。当主要变量可能受主观影响时，必要时需进行一致性检验 。 多中心临床试验 当各中心实验室的检验结果有较大差异或参考值范围不同时，应采取相应的措施，如统一由中心实验室检验、进行检验方法和步骤的统一培训和一致性测定等。 在多中心临床试验中，对主要变量的分析需考虑中心效应，可用CMH方法或混合效应模型 mixed effect model 等。 在双盲多中心临床试验中，盲底是一次产生的。当中心数不多时，应按中心分层随机；当中心数很多且每个中心的病例数不多时，可不按中心随机。 优效性 superiority 检验 等效性 equivalence 检验 非劣效性 non-inferiority 检验 比较的类型 优效性检验的目的是显示试验药的治疗效果优于对照药，包括：试验药是否优于安慰剂；试验药是否优于阳性对照药；或剂量间效应的比较。 等效性检验的目的是确认两种或多种治疗的效果差别大小在临床上并无重要意义，即试验药与阳性对照药在治疗上相当。 非劣效性检验的目的是显示试验药治疗效果在临床上不劣于阳性对照药。 三种试验的检验目的 * * * 临床试验设计及管理规范 什么是临床试验？ 所有以人为对象的研究均属于临床试验的范畴。 临床试验的目的 验证试验药物、器械的安全性和有效性。 临床试验必须做到： 试验过程规范 结果科学可靠 符合伦理学要求《世界医学大会赫尔辛基宣言》 临床试验方案的重要性 临床试验的主要文件 实施GCP的重要环节 伦理审核的重点内容 进行