培训课件--第三讲心律失常电生理基础发生机制及药物作用.pptVIP

动作电位时程差异主要是由于跨心肌壁的Ito的密度差异造成，对心律失常发生及治疗药物的选择有重要作用，如Ⅲ类抗心律失常药物对M细胞的时程延长作用更明显。 延迟整流钾离子流的缓慢成分 IKs 也存在跨心肌壁的分布不均匀，它在M细胞的密度最低，这种离子流差异可产生对神经递质和药物反应的跨壁差异。 动作电位形态和时程的差异还可产生2和3相明显的跨壁电位差，与某些病理状态下如长QT综合征 LQTS 、Brugada综合征时的心电图改变有关。 APD的长度取决于内向与外向离子流的平衡 可简化为下式: 内向离子流上调 增大 ，使APD延长。外向离子流下调 减少 ，使APD延长，外向离子流上调 减少 ，使APD缩短。 APD 内向离子流 ICa.L 外向离子流的总和 IKr+IKs+Ito 心律失常的分子遗传学进展 遗传性心律失常主要包括两大类： 原发性心电疾病：为非器质性心脏病以心律失常为主要特征的疾病,包括LQTS、Brugada综合征、特发性室性颤动 IVF 、儿茶酚胺介导的多形性室性心动过速 CPVT 、孤立性房性颤动，可能还包括遗传性心脏传导阻滞、婴儿猝死综合征、SQTS等。 致心律失常性心肌病 大多数原发性心电疾病均是由于编码各主要离子通道亚基的基因突变引起，因此这类疾病又统称为“通道病”。 1.LQTS　主要表现为反复发作的晕厥,甚至猝死。心电图以QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速为特征。 获得性LQTS主要与电解质紊乱（低血钾低血钙）、某些药物应用、心动过缓、心肌缺血等原因引起。 遗传性LQTS： 即常染色体显性遗传的Romano-Ward综合征 RWS 常染色体隐性遗传的Jervell and Lange-Nielsen综合征 JLNS ，除心电图QT间期延长、心室颤动和晕厥、猝死外,可伴感觉性神经性耳聋。 遗传性及部分获得性LQTS与LQTS相关的基因突变有关。 2.Brugada综合征：是1992年新命名的疾病，以心脏结构正常，心电图V1~V3导联呈ST段抬高，伴或不伴有右束支阻滞形态为特征。患者可因室性颤动 或CPVT 反复发生，晕厥或猝死发作的综合征。 心脏Na+通道SCN5A基因突变引起Na+通道功能改变呈失活型 功能丧失 ，使Na+通道密度减少，促进失活，INa内流减少。 3.特发性室性颤动 IVF 　指在无明显心脏结构异常及诱因下反复发作的CPV和室性颤动，主要发生于成人，平均年龄36岁。 IVF的发病机制尚不清楚，但已发现该病与SCN5A基因突变有关。Ia类抗心律失常药物可预防室性心动过速复发，但植入型室内除颤器是唯一有效的治疗方法。 4.儿茶酚胺介导的多形性室性心动过速 CPVT 　也是一种恶性室性心律失常，指运动或儿茶酚胺诱发的两种以上形态的室性心动过速，多呈双向或多向。 目前已证实改变与RyR2基因的错义突变有关，突变结果使RyR2通道释放的钙离子减少，通过反馈机制，细胞通过Ca2+-ATP酶泵再摄取更多的Ca2+进入细胞浆，造成室速。 5.SQT综合征　临床表现与LQTS类似，但心电图表现为QT缩短，成人QT间期 0.3 s是短QT综合征的主要特征。 短QT综合征可能与HERG基因的N588K突变有关，与引起LQT2突变机制相反，N588K基因突变导致IKr电流功能放大，引起复极相外向电流增加，QT缩短。 KCNQ1基因上的V307L突变也可导致QT缩短。 抗心律失常药物作用的靶点 －HERG K+通道 1　HERG K+通道结构、门控机制及功能 HERG K+通道亚基由1 159个氨基酸组成，具有6个跨膜片段，S4为电压感受器，S5与S6间可形成选择性滤过的孔道。4个同源性HERG亚基组装形成IKr通道的α亚基，能单独构成离子通道。 目前对于IKr通道β亚基的分子鉴定尚有争议。 IKr通道的动力学特点： ①IKr通道的开放时间非常短暂,而关闭的时间则相对较长。 IKr的失活主要是C-型失活 慢失活 ,是由通道胞外孔道口的构象发生变化所造成的。而大多数电压门控钾通道的失活通过N-型失活 快失活 机制,即“球-链”模型机制,IKr通道的内向整流特性与其C-型失活有关。 ② [K+]O增大时,外向K+流反而增加。 胞外高K+条件下,IKr的单通道电导变得更大些, [K+]O升高对激活过程则几乎无影响,但可调节失活过程,使失活的电压依赖性向去极化方向偏移,失活减慢,因此外向K+流增加。 IKr参与心肌细胞动作电位的复极化过程,对调节心肌细胞动作电位2相平台期的终止及3相复极化具有重要意义。 值得关注的是HERG K+通道还与细胞增殖、凋亡有关,但这些作用是否与心肌细胞功能或心律失常有关,目前尚不清楚。 2　HERG K+通道相关的心律失常 遗传性LQT综合征　HERG基因突变产生2型