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双膦酸盐在风湿类疾病中的应用进展 【摘 要】 双膦酸盐被广泛应用于多种风湿类疾病，但在使用过程中出现的颌骨坏死、消化道以及心血管、肾脏等方面的不良反应受到越来越多的关注。对双膦酸盐在风湿类疾病中的应用及其副作用等进行总结，为临床安全有效应用双膦酸盐类药物提供参考。 【关键词】 双膦酸盐；风湿类疾病；临床应用；副作用；综述 doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2016.02.017 双膦酸盐（bisphosphonates）是一种人工合成的焦磷酸类似物，是应用广泛的骨吸收抑制剂。双膦酸盐具有抑制羟基磷酸钙溶解和骨溶解的作用[1]。双膦酸盐类药物已发展到第三代，目前常用的主要是二代的帕米膦酸钠、替鲁膦酸钠以及三代的阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸等。双膦酸盐有抑制破骨细胞骨吸收、降低骨转换率、增加骨强度、保护关节软骨、抗炎等作用，被广泛应用于多种风湿性疾病，如骨质疏松、骨关节炎（osteoarthritis，OA）、类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）等。但是双膦酸盐在应用过程中可能会出现消化道、心血管、肾脏等方面的不良反应，有的甚至会出现颌骨坏死，故安全有效地应用双膦酸盐逐渐成为临床医生十分关注的一个问题。笔者查阅近10年医学文献，现就双膦酸盐在风湿性疾病中的应用及其副作用等相关内容做一综述，为以后更加安全有效应用双膦酸盐提供参考。 1 双膦酸盐的作用机制及药代动力学 双膦酸盐分为含氮的双膦酸盐和不含氮的双膦酸盐，含氮的双膦酸盐主要包括阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸钠、伊班膦酸钠等，不含氮的膦酸盐主要包括氯膦酸钠、依替膦酸钠等。含氮的双膦酸盐通过抑制甲羟戊酸途径，不含氮的双膦酸盐通过竞争性抑制ADT/ATP移位酶从而抑制破骨细胞附着，诱导破骨细胞凋亡 [2]。破骨细胞受到抑制，最终影响到组织水平的改变，及骨转换率的降低和骨组织形态学的改变。同时双膦酸盐可作用于成骨细胞，调节成骨细胞的增生和分化[3]。另外，双膦酸盐也可以作用于成骨细胞，使其分泌抑制破骨细胞的因子，或者抑制分泌破骨细胞刺激因子[4]。双膦酸盐口服利用率低，其吸收还受到消化道pH值、铁、钙等影响。双膦酸盐半衰期只有30 min，进入血液后被迅速清除，主要沉积在新骨形成的部位，在骨骼中的半衰期很长，在人类可长达数年，体内的双膦酸盐只有与骨小梁结合才有活性，单纯的双膦酸盐剂量的堆积并不会增加作用，体内双膦酸盐不被代谢，均以原型排出[3]。 2 双膦酸盐在风湿性疾病中的应用 2.1 双膦酸盐在骨质疏松中的应用 2.1.1 双膦酸盐在原发性骨质疏松中的应用 原发性骨质疏松是以骨量较少、骨的微观结构退化为特征，骨的脆性增加，易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病。随着人口老龄化的不断加剧，原发性骨质疏松患者不断增加，而绝经后骨质疏松是原发性骨质疏松中十分常见的一种。绝经后骨质疏松是指绝经后妇女由于卵巢功能衰退，雌激素水平下降，继发甲状旁腺功能亢进，降钙素分泌不足，从而导致破骨细胞的骨吸收大于成骨细胞的骨形成，出现以低骨量和骨组织的显微结构退行性变为特征，临床表现为骨脆性和骨折易感性增加的一种代谢性疾病[5]。双膦酸盐类药物可以抑制破骨细胞活性，抑制骨吸收、降低骨转化率、增加骨量，循证学研究表明，双膦酸盐可以提高腰椎和髋部骨密度，降低骨折风险[6]。白孟海等[7]对阿仑膦酸钠联合阿法迪三与单用阿法迪三治疗6个月和12个月显示，加用阿仑膦酸钠可显著改善血清碱性磷酸酶及骨钙素，治疗12个月后可显著改善患者L2～4、髋部骨密度。周沛然等[8]对100例绝经后骨质疏松或骨量减少患者分别进行阿仑膦酸盐标准剂量及低剂量治疗1年，结果显示，2组患者治疗后骨密度较治疗前升高。提示阿仑膦酸钠不但可以抗骨质疏松、抑制骨吸收、增加骨密度，还可以提高绝经期骨质疏松患者的生活质量。 老年性骨质疏松是原发性骨质疏松的一种，是在增龄衰老过程中发生的一种骨组织的生理性退变，表现为骨量明显丢失，骨脆性增加的一种代谢性疾病[9]。其发病原因尚不十分明确，可能与维生素D和钙缺乏、骨重建功能减退、矿物质代谢紊乱等相关。它的发生与绝经后妇女骨质疏松不同，主要与成骨细胞相关，因为成骨细胞活性降低、功能减退导致骨形成量减少，而破骨细胞一般正常甚至减低[10]。温志刚等[11]将56例老年性骨质疏松患者随机分为观察组和对照组，分别给予阿仑膦酸钠和阿法骨化醇，同时2组患者均每日口服钙剂600 mg，治疗6个月后发现，2种药均能增加骨密度、改善疼痛症状，治疗骨质疏松，但阿仑膦酸钠改善疼痛症状更佳，并且患者依从性更好。许翎等[12]对48例老年骨质疏松患者给予每日口服维生素D3和钙尔奇D的同时，加用唑来膦酸静滴1次，1年后发现腰椎及股骨颈等部位骨密度明显增加，骨折风险下降，说明唑来膦酸可