器官移植体液免疫理论的100年历史回顾试卷.docVIP

器官移植体液免疫理论的100年历史回顾 Paul I Terasaki Transplantation Volume 93, 756, April 2012 摘要: 体液免疫理论指的是抗体造成移植物排斥。 1917到1929年间, 大量的研究集中在发现及研制抗肿瘤的抗体方面。 后来的事实证明: 通过移植肿瘤获得的抗体是针对移植物抗原的, 而并非针对肿瘤的特异性抗原。 为此, 近系小鼠的实验模型应运而生, 并在此过程中发现了小鼠的H-2位点及相关的移植抗原。 相对应的抗体为红细胞凝聚的并有细胞毒作用的抗体。 例如, 由于抗原不同, 孕妇可产生抗胎儿的抗体。 通过分析淋巴细胞毒抗体与抗原的反应, 人类发现和建立了HLA系统(人类白细胞抗原系统)。 此后, 人们发现针对HLA抗原的抗体可造成肾移植的超急排斥, 急性排斥和慢性排斥。 几乎所有肾移植排斥的患者都存在抗体。 现在, Luminex单一抗原微珠技术能够在血清肌苷升高和移植物排斥前检测出供者特异性抗体, 既针对供者抗原的特异性抗体。 现已证实, 抗体的出现及性质, 不但可以预测肾移植的失败, 而且可以预测心脏移植, 肺移植的失败机率。 例如, 没有存在抗体的移植患者, 其存活率比存在抗体的患者高4年。 新的证据表明, 肝移植和胰岛移植也存在抗体介导的慢性排斥。 目前, 四项研究已经证实, 清除或降低抗体可提高移植存活率。 如果抗体的清除可以防止慢性移植物失功, 体液免疫理论便最终得到确定。 关键词: Humoral theory, HLA antibodies, History of humoral theory (Transplantation 2012; 93:751-756) 前言 体液免疫理论强调抗体是移植排斥的主要原因。该理论的发展和确定伴随着历史上大量的无可争辩的证据。然而，像所有的历史一样，对证据的判定，阐述和结论无法避免主观的影响。这也是为什么我们这些接受体液免疫理论的人还在不断地探索并报告令人信服的证据和结论。 需要提醒的是，体液免疫理论的历史从未包括细胞方面的免疫反应。理由是：不管细胞免疫多么重要，其与体液免疫理论的发展关系并不紧密。移植物排斥是个复杂的过程，涉及诸多因素。我在这里强调抗体的作用是因为抗体极可能是引发其它连锁反应的关键因素，包括激发细胞免疫反应。八年前，我在综述体液免疫理论时曾呼吁坚持细胞免疫理论的人也能够写一篇细胞免疫理论的综述。如果大量的证据支持细胞免疫理论，该理论应该得到论证及确定。 另一个值得提醒的地方是，Medawar明确支持细胞免疫理论。很多人可能认为，支持体液免疫理论会是对Medawar本人的抨击。50年前，我是Medawr的学生。为此，我深感荣幸。我至今认为，当初在Medawar实验室工作时获得的激励和鞭策对我整个事业的影响是巨大的。我相信，如果Medawar活在今日，他对细胞免疫的观点一定会有改变。 科学的进步不会一帆风顺。需要一步一步地前进。但每一步前进或每一个突破都是基于新观念或新技术的引进。可能某一步前进是巨大的。例如，成千上万的论文和无数问题的解决基于的是PCR(聚合酶链反应)技术的引进。相比之下，器官移植体液免疫理论的发展基于是很多小的前进步伐。历经100年的探索。其进展可分为三个阶段。每个阶段大约40-50年。 1900年，Landsteiner发现了红细胞ABO系统。但该系统不是与器官移植相关的组织相容系统。所以，器官移植体液免疫理论发展的第一步应该是1914年染料排除试验的建立。该检测方法可在体外鉴定细胞的存活或死亡。从而可鉴定出细胞毒抗体。第二步发生在50年后的微量淋巴毒检测方法的建立。该方法至今仍在应用。只是在配型方面，分子生物学方法已成为主要的检测手段。这个阶段经历了40年，直到几年前单一抗原微珠方法的建立。该技术通过重组细胞株获得纯化的抗原。HLA系统的多态性表现在众多不同的抗原/抗体特异性。单一纯化抗原可确定单一抗体的特异性。从而使监测移植后抗体的出现，尤其是针对供者的特异性抗体(DSA), 成为可能。以下是对体液免疫理论发展三个历程的具体描述。 染料排除实验 Pappenheimer首次报告锥虫蓝（Trypan Blue）排除实验，既被抗体和补体破坏的细胞被染为蓝色：而没有被染色的细胞为活细胞[1]。目前检测抗体的技术仍参考这样相对简单的方法。1913年到1929年期间，肿瘤免疫方面的研究主要集中在提高机体对肿瘤的免疫力。为此，锥虫蓝染色或曙红染色实验被普遍应用，以确定肿瘤细胞是否被抗体消灭[2]。 1929年，Woglom综述了自1913年以来发表的有关移植肿瘤的600篇学术论文[3]。例如，将大鼠肉瘤移植到豚鼠身上会导致豚鼠对大鼠肉瘤的免疫排斥。但大鼠的皮肤和血液同样具有免疫原性。由此提示，