作用于外周神经系药物重点.pptVIP

M受体的结构及功能 M受体激动剂的临床应用 胆碱酯类M受体激动剂 生物碱类M受体激动剂 选择性M受体亚型激动剂 乙酰胆碱受体的分类 M受体：M1，M2，M3，M4，M5 N受体：N1，N2 M受体的结构- G蛋白耦联受体 ACh与M1受体相互作用模式俯视图 M受体激活后的信号转导 M受体激动剂的临床应用 M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。 M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。 M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。 乙酰胆碱结构改造 ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。 ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。 ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。 胆碱酯类M受体激动剂 S-异构体的活性大大高于R-异构体 生物碱类M受体激动剂 生物碱类M受体激动剂 毛果芸香碱 Pilocarpine 叔胺类化合物，体内以质子化的季铵正离子为活性形式。 Pilocarpine的稳定性 Pilocarpine的衍生药物 选择性M受体亚型激动剂 西维美林 Cevimeline （M1/M3 ） 2000年上市，口腔干燥症 呫诺美林 Xanomeline （M1 ） 阿尔茨海默病 乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱酯酶复活剂 ACh的生物合成、贮存、释放和摄取 乙酰胆碱的生物合成及降解 乙酰胆碱酯酶的结构 蛇毒素Fasciculin与鼠乙酰胆碱酯酶复合物二聚体的条带结构 乙酰胆碱酯酶的结构 乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷。 其催化三联体的构成丝氨酸-组氨酸-谷氨酸（Ser-His-Glu）与通常丝氨酸蛋白酶（Ser-His-Asp天冬氨酸）有所不同。 AChE活性中心位于谷底，由三个主要区域组成： 酯解部位 阴离子部位 疏水性区域 乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 Neostigmine Bromide的结构特点 Neostigmine Bromide的代谢 主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性。 Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程 Neostigmine Bromide的发现 Neostigmine Bromide同型药物 非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药 非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药 ACh-AChE 可逆复合物 乙酰化酶 广义碱催化乙 酰化酶的水解 游离酶 A B D C Glu-His-Ser三联体之间的氢键作用使Ser的羟基氧的亲核性增强，进攻乙酰胆碱的羰基碳，形成过渡态A。 过渡态不稳定，分解形成胆碱和乙酰化酶B。AChE一旦处于酰化状态，就不能再与其它乙酰胆碱分子结合，因而无活性。乙酰化酶B可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸。 最后一步称为酶的复活。 乙酰胆碱酯酶 乙酸 乙酰胆碱 脱羧 乙酰胆碱酯酶 催化水解 分解 迅速水解 乙酰化酶 乙酸 酰化状态（无活性） 乙酰胆碱酯酶（活性） 生物碱类: 毒扁豆碱 季 铵 类： 溴新斯的明 叔 胺 类： 盐酸多奈哌齐 其 它 类： 此步称酶的复活 在相当长时间内造成乙酰胆碱酯酶全部抑制，使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡，多用作杀虫剂和战争毒剂。 酰化酶 水解 乙酰胆碱酯酶 乙酸 Ｎeostigmine Bromide 溴化N，N，N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基]苯铵 3-[[ Dimethylamino carbonyl]oxy]-N，N，N-trimethylbenzenaminium bromide 3 1 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。 三部分组成 3 1 溴化-3-羟基苯基三甲铵 口服后在肠道内部分被破坏（口服剂量远大于注射剂量） 口服后尿液内无原型药物排出 以间氨基苯酚为原料，经甲基化、成盐后，与二甲氨基甲酰氯成酯，再经季铵化即制得成品。 间氨基苯酚 甲基化 成盐 二甲氨基甲酰氯 成酯 季铵化 溴新斯的明 乙酰胆碱酯酶 溴新斯的明 二甲氨基甲酰化酶 C 乙酰胆碱酯酶 二甲氨基甲酸 速度很慢，需要几分钟 而乙酰化酶的水解只需要几十毫秒，导致乙酰胆碱积聚，延长并增强了乙酰胆碱的