《抗菌药物药代动力学药效学》.ppt

抗菌药物药代动力学/药效学 张 菁 复旦大学附属华山医院抗生素研究所 卫生部抗生素临床药理重点实验室 内 容 抗菌药物药代动力学/药效学（PK/PD）基本概念 抗菌药物PK／PD研究及临床应用 内 容 抗菌药物药动学/药效学（PK/PD）基本概念 抗菌药物 药动学/药效学(PK/PD) PK/PD优化给药方案 TMIC 给药间隔 ×100%=%TMIC PK/PD指数 PK/PD指数 fCmax/MIC fAUC0-24h/MIC f%TMIC 药代动力学(PK) Cmax(血药峰浓度) Cmin(血药谷浓度) AUC0-24h（药时曲线下面积） T1/2（消除半衰期） V(分布容积) CL(清除率) 药效学(PD) MIC(最低抑菌浓度) MBC(最低杀菌浓度) PAE（抗生素后效应） （W. A. Craig） 不同抗菌药物对于铜绿假单胞菌ATCC 27853的体外杀菌曲线 抗菌药物PK/PD分类 分 类 PK/PD 指数 药 物 浓度依赖性 （长PAE） fAUC24h/MIC Cmax/MIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B 时间依赖性 （短PAE） f%TMIC 青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶 时间依赖性 （长PAE） fAUC24h/MIC 四环素、万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、氟康唑、阿奇霉素、替加环素 小鼠大腿肌肉感染模型进行的头孢噻肟 对肺炎克雷伯菌抗菌效果的研究 （W. A. Craing, Diag Microbiol Infect Dis 1995） 氟喹诺酮在免疫正常动物模型肺炎链球菌感染模型中PK/PD研究 （W. A. Craig） （％） PK/PD指数、靶值和给药方案 抗菌药 PK/PD指数 达到预期疗效的PKPD靶值 危重病人或ICU病人的靶值 给药方案 β-内酰胺类 %fTMIC %TMIC:40-70%; （免疫缺陷病人80-100%） 53%, MIC=1mg/L 亚胺培南 500mg q4h 静滴：延长滴注时间，持续滴注； 口服：多次给药 氨基糖苷类 fAUC0-24/MIC; fCmax/MIC AUC0-24/MIC:150 55%, MIC=1mg/L 妥布霉素5mg/kg 每天一次给药，持续5-7天，进行TDM 喹诺酮类 fAUC0-24/MIC fAUC0-24/MIC:70-90, 最大效应时： fAUC0-24/MIC250 77%, MIC=0.25mg/L 环丙沙星 400mg, q8h 高剂量，TDM可提供有意义的参考 PK/PD指数、靶值和给药方案 抗菌药 PK/PD指数 达到预期疗效的PKPD靶值 危重病人或ICU病人的靶值 给药方案 糖肽类，万古霉素 fAUC0-24/MIC AUC0-24/MIC400（蛋白结合率50%） 50%, MIC=2mg/L 万古霉素2g/d Clren:60-12-ml/min 根据TDM给药 脂肽类，达托霉素 fAUC0-24/MIC； fCmax/MIC AUC0-24/MIC800（蛋白结合率90%） 77%, MIC=1mg/L 达托霉素6mg/kg/d 每天一次高剂量给药，没有足够的临床数据，TDM可提供参考 恶唑烷酮类， 利奈唑胺 %fTMIC； fAUC0-24/MIC AUC0-24/MIC100, %TMIC:85 （蛋白结合率30%） 70%，MIC=2mg/L 利奈唑胺600mg q12h 根据TDM给药，避免治疗失败以及剂量依赖性毒性 Dudley, Ambrose. Curr Opin Microbiol 2000;3:515−521 蒙特卡罗(Monte Carlo) 法评价给药方案 二、抗菌药物PK／PD研究及临床应用 如何将PK/PD应用于临床? 浓度依赖性抗菌药物1日量1次给予 时间依赖性抗菌药物％TMIC 不增加药物剂量 缩短给药间隔/增加给药频率 延长点滴时间 或持续给药 改变给药方法, 有助于克服细菌耐药限制 氟喹诺酮类 PK/PD特性与给药方案制定与优化 左氧氟沙星的临床疗效与PK/PD指数 氟喹诺酮类药物 中国健康志愿者中药代动力学结合药效学研究结果 左氧氟沙星给药量/d 200mg 300mg 500mg Cmax/MIC90 3.4 4.8 7.6 AUC24h/MIC90 14.4 21.9 38.3 肺炎链球菌：Cmax/MIC905 ；AUC24h/MIC90 25～63 对肺炎链球菌感染具良好的临床和微生物学疗效(杀菌作用) 左氧氟沙星500mg qd是治疗CAP的合理给药方案 张菁等、中华医学杂志2005,85(27):1926-32 左氧