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miRNA―21在肝细胞癌中的表达及其功能研究进展 摘要：肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我国常见的恶性肿瘤，其死亡率位居第二。肝细胞癌的发生、发展是多因素、多步骤的复杂过程。寻找肝细胞癌发生、发展的相关基因，了解肝细胞癌的分子遗传学机制从而为肝细胞癌的诊断、治疗提供理论基础为目前的研究热点。近期的研究发现，miRNA具有癌基因和抑癌基因的作用，在肿瘤的发生和发展中起着重要的作用。已发现若干miRNA直接参与肝细胞癌的发生和发展，miRNA表达谱与肝细胞癌的诊断、分期、进展和预后等相关。作为一类新的分子靶标，miRNA应用于肝细胞癌的诊断和生物治疗具有广阔的前景。 关键词：微小RNA 肝细胞癌 功能研究 Doi：10.3969/j.issn.1671-8801.2013.08.065 【中图分类号】R-0 【文献标识码】B 【文章编号】1671-8801（2013）08-0069-01 肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我国常见的恶性肿瘤，其死亡率位居第二。肝细胞癌的发生、发展是多因素、多步骤的复杂过程。寻找肝细胞癌发生、发展的相关基因，了解肝细胞癌的分子遗传学机制从而为肝细胞癌的诊断、治疗提供理论基础为目前的研究热点。 1 微小RNA与肝细胞癌的发生和发展关系 微小RNA（microRNA，miRNA）是一类长度为二十几个核苷酸的内源性非编码调控RNA，通过序列特异性翻译抑制或mRNA裂解来调控基因表达，参与细胞发育、增殖、分化、凋亡等一系列重要生物学进程。近期的研究发现，miRNA具有癌基因和抑癌基因的作用，在肿瘤的发生和发展中起着重要的作用。已发现若干miRNA直接参与肝细胞癌的发生和发展，miRNA表达谱与肝细胞癌的诊断、分期、进展和预后等相关。作为一类新的分子靶标，miRNA应用于肝细胞癌的诊断和生物治疗具有广阔的前景。 2 miRNA-21在肝细胞癌中的研究进展 2.1 miRNA-21的定位与表达。miRNA-21的编码基因定位于17q23.2，即液泡膜蛋白基因（vacuole membrane protein-1，VMP1）编码区，VMP1基因的第十内含子。VMP1也被称为跨膜蛋白49（transmembrane protein-49，TMEM-49）。有文献报道了miRNA是如何从编码区转录、如何经过剪切加工而形成有功能的成熟体。值得注意的是，17q23.2同样是人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）容易发生整合的区域。根据文献报道，多种肿瘤标本以及细胞系都检测出miRNA-21表达水平异常升高，包括乳腺癌、子宫颈癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、大肠癌、胶质瘤和胆管癌等，因此miRNA-21是一个公认的致癌性miRNA。 2.2 miRNA-21对靶基因的调控。虽然有很多文献都报道了miRNA-21在肿瘤细胞中表达水平显著升高，具有致癌基因活性，但因miRNA在理论上有数个乃至数十个靶基因，故miRNA-21调控的基因及通路下游引起的细胞生物学行为变化机制尚未完全阐明。 （1）PTEN：人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因（phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome ten，PTEN）位于人类染色体10q23.3，其编码的磷酸酶调控Akt蛋白表达及Akt通路下游基因的活性。有文献报导在肝癌细胞中miRNA-21对PTEN基因表达进行调控。有学者将miRNA-21的表达进行抑制后检测肿瘤细胞各种生物学行为，证实miRNA-21对肝癌细胞生长、侵袭和迁移有促进作用。这一结果是由于PTEN基因及其下游Akt通路受到miRNA-21表达变化的调节。相关文献报道首次证明了下调miRNA-21可以不通过PTEN而发挥抑制EGFR-Akt通路活性的作用。他们所选择的胶质瘤细胞系是PTEN野生型（LN229）和PTEN突变型（U251）。在这两种PTEN基因表达情况不同的胶质瘤细胞中，敲低内源性miRNA-21表达后检测到EGFR、p-Akt的表达变化却是一致的。该作者指出AS-miRNA-21（antisense-miRNA-21）抑制胶质瘤生长的作用仅部分依赖PTEN，还有一些复杂的机制等待被验证。 （2）TPM：原肌球蛋白（Tropomyosin，TPM）是肌肉收缩过程中重要的调节蛋白质，广泛分布于各种真核细胞中。原肌球蛋白1（Tropomyosin 1，TPM1）属于这一家族中较相对分子量高的一类，是肌肉收缩过程中重要的调节蛋白质。TPM可与肌动蛋白肌丝相结合而使肌动蛋白稳定于聚合状态。TPM在调节细胞能动性、形态学发生、胞浆移动和诱导内皮