鞘脂代谢及其相疾病研究进展.doc

鞘脂代谢及其相关疾病研究进展 国家基金资助（项目编号：307601310）苟萍，女，1955.8出生，教授，研究方向生物化学与分子生物学gou_ping@. 电话：09918583513 ) 摘要：鞘脂及其代谢产物不仅是构成细胞膜的重要结构分子，而且参与调节细胞的生长、分化、衰老和细胞程序性死亡等许多重要的信号转导过程，使细胞产生各种不同的生物学功能。本文综述了鞘脂代谢途径的重要酶，鞘脂及其代谢产物的功能，以及它们与相关疾病的研究进展。 关键词：鞘脂；神经酰胺；鞘氨醇；鞘磷脂 Sphingolipid metabolism and related diseases research progressLin Huizhen and Gou Ping* (College of Life Science and Technology, Xinjiang University, Urumqi, 830046) Abstract：Sphingolipids and their metabolites are not only important structural elements of the cell membrane but also involved in regulating cell growth, differentiation, senescence and programmed cell death, and many other important signal transduction, which cells are confered a variety of biological functions. This paper reviews the importance enzymes in sphingolipid metabolism, functions of sphingolipids and their metabolic products, and their research progress related to diseases. Key Words : Sphingolipids；ceramide；Sphingosine； sphingomyelin 0 引言 随着基因组学和蛋白组学的发展，近年来出现了脂类组学，即研究一个生物体内所有的脂类分子的特性，以及它们在蛋白质表达和基因表达调节过程中的作用。自Thudichum在1884年首次从脑组织中分离得到鞘脂以来，人们较为熟知的是鞘脂是真核细胞膜的主要组成成分,是构成脂质双分子层的重要亚结构，并且在调节脂质双分子层膜的流动性中起十分重要的作用。在过去二十年中对鞘脂的代谢和功能的生物学研究发现鞘脂神经酰胺、神经酰胺-1-磷酸、1-磷酸-鞘氨醇不仅是鞘脂代谢的无活性前体物质，而且是细胞信号转导过程中扮演着重要角色随着动物和酵母中鞘脂的深人研究，发现鞘脂及其代谢产物神经酰胺、鞘氨醇和1-磷酸鞘氨醇（S1P）等参与调节细胞的生长、分化、衰老和细胞程序性死亡等许多重要的信号转导过程，使细胞产生各种不同的生物学功能。 鞘脂代谢及其酶类（SPT） 鞘脂合成的第一步是（SPT）催化CoA缩合，产生3-酮基鞘氨醇（图1）。哺乳动物的SPT存在一次跨膜，而酵母中的SPT 跨了3 次膜。在所有的生物体，SPT对饱和脂肪酸具有高度选择性，受抑制剂酮基还原酶鞘氨醇激酶 第二步反应是酮基还原酶通过Ⅰ的作用，还原3-酮基鞘氨醇产生二氢神经鞘氨醇。酮基还原酶属于短链脱氢/还原酶家族，该家族在催化部位上存在YXXXK序列（X是任意氨基酸）。催化第一步反应的酶SPT在内质网膜上朝向细胞质的一侧，酮基还原酶的活性位点也朝向细胞质，有利于鞘脂合成的快速进行。通常情况下，鞘氨醇激酶SPHK）磷酸化二氢神经鞘氨醇生成1-磷酸鞘氨醇在哺乳动物细胞中已克隆出两种SPHK的异构酶—SPHK1和SPHK2。两者在组织分布、亚细胞定位及生物活性等方面均不同[7]。SPHK1主要存在于细胞质，在特定的激动剂作用下转位到细胞膜上，而SPHK2主要定位于细胞核，可以诱导细胞凋亡。鞘氨醇激酶是维持细胞内鞘脂平衡的重要限速酶[6]。 图1 鞘脂代谢途径 Fig.1 Sphingolipids metabolic pathway 二氢神经酰胺合酶第三步反应是二氢神经酰胺合酶催化二氢神经鞘氨醇酰基化产生二氢神经酰胺。近年的研究表明二氢神经酰胺合酶有很多亚型结构存在，都是为了对特异A进行选择[8]。由于有多种特异的酶催化该反应，因此推测不同的神经酰胺亚种可能有不同的生物学功能。最近，在酵母的神经酰胺合酶中又发现了一个新的亚基Lip1p，它仅跨内质网膜一次，是保证该酶活性必需亚基。二氢神经酰胺脱氢酶