第十章化学毒物的免疫毒理详细分析.ppt

1 . 引起自身免疫的外源化学物 目前已发现许多外源化学物可引起自身免疫病，其中研究最多的是药物 2. 外源化学物引起自身免疫的病理特征及特点 外源化学物引起自身免疫反应和自身免疫病，其基本病理特征为化学物质诱导体内自身抗原，刺激机体免疫活性细胞，特别是辅助T细胞，进而激活B细胞，产生一种或多种自身抗体，抗原与抗体结合形成免疫复合物，随血液循环到某些部位沉积下来，干扰相应器官的正常生理功能，并通过激活补体，促使炎性细胞浸润，造成组织损伤。如氯化汞引起的自身免疫性肾炎，可见染毒鼠血清IgE和IgC浓度明显升高，月国 窝淋巴结(PLN)明显增重，脾脏IgG分泌细胞增多，血清中抗核抗体、抗DNA抗体和抗肾小球基底膜抗体阳性，病理切片可见肾小球基底膜和外周血管有线状或颗粒状免疫复合物沉积。 外源化学物引起自身免疫的一个重要特点是有明显的个体差异，即在同物种间可表现为遗传易感性和遗传抗性，如某些品系的小鼠(新西兰黑小鼠New Zealand Black mice，NZB小鼠)自身免疫病的发病率特别高。在遗传因素与自身免疫病发病的关系中，主要组织相容性复合体特别受到重视。在人类则与HIA抗原(人类MHC编码抗原)有关，如肼苯哒嗪易在MEg-DR4特异性抗原人群中诱发系统性红斑狼疮，硫代金盐诱发的免疫肾病却易发生在HLA-DR3和HLA-B8特异性抗原的人群中。 化学致癌物引起的肿瘤免疫 ? 肿瘤的病因是十分复杂的，但大量流行病学调查和动物实验证明人类肿瘤的80％~85％是环境因素引起的，其中包括食品中的化学因素，因此化学致癌是人们关注的问题，化学致癌物引起的肿瘤免疫更是当前人们研究的特点。 （一）肿瘤细胞的抗原及其特点 正常细胞在突变、转化成细胞的过程中基因发生变化导致细胞膜结构及成分的改变，也就是抗原性发生变化，癌细胞抗原的主要特点是器官特异抗原的丢失；胚胎性抗原的重现及新生肿瘤特异抗原的出现。肿瘤特异抗原（tumor specific antigen,TSA）只存在于肿瘤细胞而不存在于正常细胞。在动物中这类肿瘤抗原是由移植排斥实验来证实的，所以也称为肿瘤特异移植抗原（tumor-specific transplantation antigen，TSTA）。肿瘤相关抗原（tumor associated antigen,TAA）是另外一类存在于肿瘤细胞表面的大分子，这类物质并非肿瘤细胞所特有，但在细胞癌变时其含量明显增加，只有量的变化而缺乏严格的肿瘤特异性。带瘤宿主的免疫系统不能识别这类抗原，因它们不具有抗原性。但这类抗原的出现与肿瘤有关，因此称它们为肿瘤相关抗原。胚胎性抗原即是这一类抗原的代表，如癌胚抗原与消化道肿瘤有关，甲胎蛋白与肝癌有关。 （二）化学致癌物诱发肿瘤的特点 化学致癌物致癌性不同，所致肿瘤抗原性强弱不同，如由三甲基胆蒽（3-MC）诱导小鼠肉瘤，其抗原性较二苯丙蒽（DBA）诱变者为强，而由二苯酰吡喃诱发的小鼠肉瘤抗原性则弱。肿瘤发病潜伏期短，抗原性较强，潜伏期长，抗原性弱。在纯系动物中用化学致癌物诱发出的肿瘤最明显的特点是肿瘤抗原具有个体特异性，如用3-MC诱发的大鼠肉瘤抗原，只能对自身的大鼠抗血清起特异免疫反应，而其他的同系大鼠同样是由3-MC诱发的肉瘤彼此无交叉反应。也有人发现用同一种化学物质在同一宿主的不同部位诱发的两个肿瘤，其抗原性也不尽相同。 （三）机体的抗肿瘤免疫机制 目前已知至少有5种细胞在肿瘤免疫中起作用，这5种细胞是T淋巴细胞、B淋巴细胞、裸细胞或K细胞、巨噬细胞和NK细胞。尽管各种细胞杀瘤的作用和途径不同，但最终均是细胞膜溶解成孔，细胞内容物外溢，细胞破裂而死亡。 1. T淋巴细胞的细胞毒作用 T细胞的溶瘤作用在肿瘤免疫中起重要作用，它不仅可特异性地直接破坏瘤细胞，而且还可释放淋巴因子活化巨噬细胞以杀伤瘤细胞。T淋巴细胞对瘤细胞杀伤作用的特点是具有免疫特异性；一般需几小时至24小时发生反应；不需补体参与；瘤细胞必须与致敏淋巴细胞密切接触。 2. 抗体依赖的细胞介导细胞毒作用 T细胞是一种能发挥细胞毒性作用的淋巴细胞，由于它的杀伤作用依赖于抗体的存在，所以称为抗体依赖细胞。K细胞是直接来自于骨髓的淋巴样细胞，它不依赖于胸腺，例如裸鼠缺乏胸腺，但仍有K细胞功能。K细胞的功能是由于它的细胞膜上Fc受体可与已结合于瘤细胞上的IgG型抗体的Fc段结合，从而激发K细胞的活性，将靶细胞杀伤和破坏，这个杀伤作用是非特异性、无选择性的。 3. NK细胞的杀伤作用 NK细胞是一类无需预先致敏即有迅速溶肿瘤细胞作用的淋巴细胞。它们不同于致敏的T细胞、K细胞、巨噬细胞，故称为天然杀伤细胞，它们有自发性淋巴细胞介导的细胞毒性作用。NK细胞主要存在于外周血及脾脏中，其活性随年龄而有变化。NK细