溶出度方法的选择及验证解析.ppt

溶出度 概念与适用范围 溶出度方法的建立 影响溶出度的因素 溶出度的比较 问题 溶出度概念： 指制剂（片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂）中有效成分在规定介质中溶出的速度与程度。 是反映制剂生物有效性的体外测定方法。 适用范围 溶解度在微溶以下的药物 溶解度虽在略溶以上，但处方与工艺造成阻溶的制剂 治疗剂量与中毒剂量接近的制剂 缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂等 易溶于水或极易溶于水的药物，也应考察溶出度 标准中未列溶出度项：如果全部企业样品均在15分钟内溶出85％以上，则可以不将溶出度列入标准 标准中已列溶出度项：不要轻易删除溶出度项 体内外相关性 溶出度—体外药物指标成分的溶出方法 生物利用度—体内血药浓度，尿药浓度法 概念和适用范围 溶出度方法的建立 影响溶出度的因素 溶出度的比较 问题 中、美、英、日四国药典收录情况 凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限的检查。 第一法 转篮法 第二法 搅拌桨法（浆法） 第三法 小杯搅拌桨法（小杯法） 第一法 转篮法 除另有规定外，量取经脱气处理的溶剂900ml，注入每个操作容器内, 加温使溶剂温度保持在37℃±0.5℃，调整转速使其稳定。取供试品6片(个),分别投入6个转篮内，将转篮降入容器中，立即开始计时，除另有规定外，至45分钟时，在规定取样点吸取溶液适量，立即经不大于0.8μm微孔滤膜滤过，自取样至滤过应在30秒钟内完成。 取滤液，照各药品项下规定的方法测定，算出每片(个)的溶出量。 适用范围 胶囊、丸剂、片剂 漂浮的制剂 转篮与转轴：不锈钢或其他隋性材料 溶出杯：硬质玻璃或其他隋性材料 先降转篮，再开电机 优点 应用广泛 装置简单、成熟 缺点 制剂在篮中的位置对测定有影响 篮下流体力学死区 逸出气体对测定有影响 粘性物质易堵塞网孔 自动化比较困难 第二法 搅拌桨法 溶剂处理同第一法。取供试品6片(个),分别投入6个操作容器内，立即启动旋转并开始计时，其它同第一法测定。 用于胶囊剂测定时，如胶囊上浮，可用一小段耐腐蚀的金属线轻绕于胶囊外壳或装入沉降篮(呈圆柱形，内径为12mm，长25mm，由10根不锈钢丝(丝径为1mm±0.1mm)焊接而成。周围以间隔为3.5mm的不锈钢丝螺旋缠绕，上下两端以2根不锈钢丝十字形固定，一端可开关 。 首选方法 先降浆，再投药，后开电机 适用范围 片剂、胶囊、丸剂 优点 广泛应用，适用性强 易于自动化 缺点 流体动力学复杂，制剂在杯中的位置（下沉或漂浮）影响药物溶出 桨底易形成“锥形堆积” 漂浮制剂不适用 对搅拌桨和溶出杯几何尺寸的精度要求较高，搅拌轴方向的微小改变会引起溶出结果的明显偏离 第三法 小杯搅拌桨法 适用范围 小剂量的片剂、胶囊、丸剂 仅供UV—VIS测定 HPLC测定应采用篮法或桨法 流池法 桨碟法 方法建立过程 1、明确溶出度的目的 2、主药和辅料性质 3、溶出介质的选择 4、溶出仪器的选择 5、转速的选择 6、方法学的验证 7、溶出曲线的绘制 1、确定测定溶出度的目的 仿制：与被仿药物一致 创制：明确期望的溶出速率 急救药：数分钟内迅速溶出，如：硝酸甘油片 抗生素：根据抗生素后效应，采用脉冲给药，快速溶出，使血药浓度迅速达MIC或MBC，减少不良反应，减少微生物变异； 如：β-内酰胺类、大环内酯类、氟喹诺酮类 抗生素一般不推荐缓释剂型 普通降血压、降糖制剂：先快速，后中低速 治疗慢性病的药物：慢速、恒速 缓释剂型：先快速，后恒速 1、确定测定溶出度的目的 确定溶出条件 仿制：与被仿药物标准一致 创制：研究选择方法 溶出条件、介质、含量测定方法… … 结果分析 仿制：溶出曲线比较 创制：确定取样点数、取样时间与溶出限度，进行体内外相关研究 2、主药和辅料性质 一是药物在不同pH条件下的溶解度，或在不同介质中的溶解度，二是药物在溶液状态下的药物的稳定性 2、主药和辅料性质 漏槽条件 漏槽条件是指药物所处释放介质的浓度远小于其饱和浓度，一般释放介质的体积为药物饱和溶液所需介质体积的3～7倍。 漏槽条件即做溶出的最佳条件 3、溶出介质的选择 溶出介质的选择部分是根据药物溶解度和制剂规格确定的，以保证符合漏槽条件 溶出介质首选水 ，其次是0.1mol/L盐酸、缓冲液（pH值3～8）、人工胃液或人工肠液；若介质中加适量有机溶剂如异丙醇、乙醇或加分散助溶剂如十二烷基硫酸钠（0.5%以下）等，应有文献依据，并尽量选用低浓度。 3、溶出介质的选择 对于普通口服制剂的溶出行为考察需在pH1.2~6.8范围内进行。在方法的建立阶段，尚有必要对溶出前后的pH是否发生变化进行检查。????? 对于药物可以在胃部快速溶解和通透性高的，胃排空时间可能是吸收