阿尔茨海默病中38MAPK信号通路的研究进展.doc

阿尔茨海默病中p38MAPK信号通路的研究进展 【摘要】随着人类步入老龄化社会, 阿尔茨海默病(Alzheimers disease, AD)的发病率不断增加, 但其发病机制仍不明确。近年来研究发现p38MAPK信号通路既参与了AD中Aβ沉积所致的小胶质细胞和星形胶质细胞的活化，又与Tau蛋白的异常磷酸化密切相关。本文将对以上内容进行综述。 【关键词】p38MAPK信号通路；阿尔茨海默病；β-淀粉样肽；tau蛋白 Progress of p38MAPK signal way in Alzheimer’s Disease Wang Di; Zhou Yan (clinical medicine of seven years in Grade 09,Capital Medical University ; Basic Medical College, Capital Medical University) 【ABSTRACT】In modern aging society, the incidence of Alzheimers disease (AD) has been increasing significantly. However, the pathogenesis of AD has not ever been elucidated. Recent study reported that the p38MAPK signal way is significantly related to both the activation of microglia as well as astrocytes and phosphorylation of Tau protein. Here we provide a review on the mechanism of p38MAPK talked above. 【KEY WORDS】p38MAPK; Alzheimers disease; Amyloid-beta peptide; Tau protein 阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease, AD)是一种常见于老年人的中枢神经系统退行性变疾病,以进行性认知功能障碍、精神行为异常及生活能力减退等为主要表现,是痴呆病中最常见的类型。其特征性病理学改变为脑神经细胞外出现淀粉样蛋白(Amyloid-beta peptide,Aβ)聚集形成的老年斑,脑神经细胞内tau蛋白异常聚集形成的神经原纤维缠结,脑皮质细胞有不同程度的减少以及星形胶质细胞的增生及肥大, 并且脑内有大量的Aβ的沉积。其中Aβ肽可引起炎症反应而致神经元丧失和认知功能障碍。 AD患者尸检发现脑内p38活性升高，提示AD的病理变化与p38 MAPK信号通路密切相关。阐明AD中的信号转导过程有助于为其治疗提供新的思路。本文将对p38 MAPK信号通路及其在AD中的作用作一综述。 1 p38MAPK信号通路 1.1 p38MAPK信号通路的组成 p38MAPK是哺乳动物应激与炎症激活的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族的重要组成成分。p38 MAPK通过磷酸化三级酶促级联反应把细胞外信号向细胞内传递，其中包括要三个关键激酶: MAPK、MAPKK、MAPKKK。细胞受到刺激后首先使MAPKKK激活，转而激活MAPKK，再由MAPKK对MAPK双位点磷酸化。虽然分子量为38KD的p38MAPK有4种同源异构体，分别为p38α(α1/α2)、p38β(β1/β2)、p38γ、p38δ,但所有的亚型都是在Thr180和Tyr182双重磷酸化。 1.2 p38MAPK信号通路的功能 p38 MAPK信号通路与其它信号通路共同介导细胞应激诱发的基因表达和酶活性的改变。p38 MAPK通路参与神经细胞的存活、分化和发育过程，但多数情况下，p38MAPK被认为主要在促炎途径和促凋亡途径中行使功能。并且这两个功能与AD的发病密切相关。 1.2.1 炎性反应 在体内和体外，p38既可被多种促炎细胞因子活化，启动后续的细胞炎性反应，还参与介导其它胞外信号引起的炎性细胞因子或炎性产物的表达和释放。促炎的p38路径在细胞受到应激的早期发挥保护作用，但其进一步活化致使炎性细胞因子持续高水平表达，最终导致组织细胞损伤和功能障碍。Crittenden等体外实验发现，锰通过激活小胶质细胞导致致炎细胞因子增多，这与p38MAPK持续性激活有关。其中，p38α在炎性反应中起关键作用，成为治疗的新靶点。 1.2.2 调控细胞凋亡 Saulsbury等实验发现，在毒死蜱诱导胎盘细胞凋亡过程中，激活p38 MAPK可以保护胎盘细胞免受其损伤。研究发现p38MAPK可能通过以下途径调控细胞凋亡：(1)激活