应用-ADME成药性评价与非临床药动学研究20131211资料.ppt

* 关于体外药代动力学研究 在进行药代动力学研究时，除了体内研究外，还可配合体外研究，如观察动物和人肝等组织匀浆、细胞悬液、微粒体或灌流器官对药物的代谢作用 体外研究代谢途径和动力学特点比较方便，节省动物，可以获得更多的信息，例如分析代谢模式、代谢酶对药物作用的动力学参数、药物及其代谢物与蛋白、DNA等靶分子的亲和力等 * 关于改变酸根、晶型的药物 对于改变酸根、晶型的药物，应根据药物的特点、改变的具体情况和立题依据，考虑是否应进行与改变前药物比较的药代动力学研究 考察其生物利用度的变化 * 关于手性药物的药代研究 对映异构体具有几乎相同的物理性质（旋光性除外）和化学性质（在手性环境中除外），通常需要特殊的手性技术对它们进行鉴定、表征、分离和测定，但生物系统常常很容易区分它们（手性环境） 手性可能导致不同的药代动力学性质（吸收、分布、代谢、排泄），以及药理学、毒理学效应的量或质的区别 消旋体及2个对映体可看成不同的3个化学实体 * 为评价单一对映体或对映体混合物的药代动力学，研究者应在药物开发前期，建立适用于体内样品对映体选择性分析的定量方法，估计对映体之间相互转化的可能性以及各自的吸收、分布、代谢和排泄 如果外消旋体已经上市，研究者希望开发单一对映体，则应测定该对映体转化为另一对映体的程度是否显著，以及该对映体单独用药是否与其作为外消旋体组分时的药代动力学性质一致 为检测对映异构体在体内的相互转化和处置，应获得单一对映体在动物体内的药代动力学曲线，并与其后在临床I期试验中获得的药代动力学曲线相比较 * 生物等效性研究 * 基本概念-1 生物等效性（BE）：是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义 通常意义的BE 研究是指用BA 研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究 在药代动力学方法确实不可行时, 也可以考虑以临床综合疗效、药效学指标或体外试验指标等进行比较性研究，但需充分证实所采用的方法具有科学性和可行性 * BA 和BE 均是评价制剂质量的重要指标 BA 强调反映药物活性成分到达体内循环的相对量和速度，是新药研究过程中选择合适给药途径和确定用药方案(如给药剂量和给药间隔)的重要依据之一 BE 重点在于以预先确定的等效标准和限度进行的比较，是保证含同一药物活性成分的不同制剂体内行为一致性的依据，是判断后研发产品是否可替换已上市药品使用的依据 * BA 和BE 研究在药品研发的不同阶段有不同作用： 在新药研究阶段，为了确定新药处方、工艺合理性，通常需要比较改变上述因素后制剂是否能达到预期的生物利用度；开发了新剂型，要对拟上市剂型进行生物利用度研究以确定剂型的合理性，通过与原剂型比较的BA 研究来确定新剂型的给药剂量，也可通过BE 研究来证实新剂型与原剂型是否等效； 在临床试验过程中，可通过BE 研究来验证同一药物的不同时期产品的前后一致性，如：早期和晚期的临床试验用药品，临床试验用药品（尤其是用于确定剂量的试验药）和拟上市药品等。 在仿制生产已有国家标准药品时，可通过BE 研究来证明仿制产品与原创药是否具有生物等效性，是否可与原创药替换使用。 药品批准上市后，如处方组成成分、比例以及工艺等出现一定程度的变更时，研究者需要根据产品变化的程度来确定是否进行BE 研究，以考察变更后和变更前产品是否具有生物等效性。以提高生物利用度为目的研发的新制剂，需要进行BA 研究，了解变更前后生物利用度的变化 * 基本概念-2 药学等效性 (Pharmaceutical equivalence)：如果两制剂含等量的相同活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则可以认为他们是药学等效的。药学等效不一定意味着生物等效，因为辅料的不同或生产工艺差异等可能会导致药物溶出或吸收行为的改变 治疗等效性 (Therapeutic equivalence)：如果两制剂含有相同活性成分，且临床上显示具有相同的安全性和有效性，可以认为两制剂具有治疗等效性。如果两制剂中所用辅料本身并不会导致有效性和安全性问题，生物等效性研究是证实两制剂治疗等效性最合适的办法。如果药物吸收速度与临床疗效无关,吸收程度相同但吸收速度不同的药物也可能达到治疗等效。而含有相同的活性成分只是活性成分化学形式不同（如某一化合物的盐、酯等）或剂型不同（如片剂和胶囊剂）的药物制剂也可能治疗等效 * 生物等效性研究方案设计（动物） 实验动物：通常为Beagle犬，6只（或适当增加） 给药次数：通常单次给药？ 实验设计：双周期双交叉试验设计方案，获得受试制剂在Beagle犬体内的药动学特征，与参比制剂比较进行相对生物利用度计算及生物等效性评价 给药间隔：至少1