【参考】治疗心血管疾病有效方剂组分配伍规律研究张伯礼.Doc

一、关键科学问题及研究内容 1. 关键科学问题2 方剂组分配伍体内物质基础和药代动力学过程特征及相互作用 揭示方剂组分及体内过程特征、成分间相互作用及相关调控机制，探索方剂不同成分在作用靶点的动力学特征。 1.3 方剂组分配伍作用规律及网络调控机制 从多靶点多途径（药效）和多环节（药代和毒理）角度阐明方剂的有效性和安全性，发现针对复杂性疾病治疗的方剂整合调节作用机制。 围绕上述关键科学问题，建立项目科研假说： 方剂的核心是配伍。以药效物质、作用机理相对清楚的中药组分为基础，遵从突出主效应，兼顾次效应，降低副效应的效应配伍策略，采用配伍优选设计方法，可以研制出针对具体病症，具有接近综合最优效应的现代中药。从组分间相互作用入手，解读多组分与多效应的相关性，通过减毒增效作用、组分体内过程、网络调控机制各层次研究，可以揭示组分配伍整合效应机制，诠释配伍七情和合理论的科学内涵。 2. 主要研究内容 本项目围绕上述关键科学问题，以复方丹参方、芪参益气方、参麦方、参附方、苦碟子注射液、血栓通注射液等临床有效的方剂为研究对象，针对“药性”、“君臣佐使”、“七情和合”、“效应配伍”等方剂配伍理论的核心问题，从多靶点多途径（药效）和多环节（药代毒理）的角度研究具有行气活血、益气活血、滋阴益气、温阳补气、清热活血功效的不同药物组分配伍的科学性和有效性，揭示配伍对多靶点及多途径作用网络关系和特征模式，揭示中药多组分复杂作用机制，构建中药组分配伍的理论基础和技术方法学，诠释方剂配伍规律及科学内涵，为中药新药创制提供理论和技术支撑，为制订组分中药注册标准提供科学依据。拟开展以下六方面研究： 2.1 组分配伍优化设计方法学及应用规律研究 以古今文献案例方剂配伍挖掘为切入点，梳理、传承、发扬方剂配伍理论。建立和完善基于效应的组分配伍优化设计方法，明确组分配伍的特点和应用规律，开展组分配伍与饮片配伍相关性文献研究。采用循证医学方法，以治疗心血管疾病疗效确切的代表性方剂为对象，系统评价现代中药配伍的发展特点和应用规律，丰富方剂配伍理论，为组分中药研发提供新思路和新方法，为制定组分中药评审注册办法相关要求提供科学基础。 2.2 组分配伍减毒增效机制研究 选择参附方、参麦方等代表性方剂，通过计算毒理学与实验结合的方式，比较研究组分配伍与饮片配伍方剂药效物质及毒性成分对P450酶的作用（包括诱导、抑制及P450酶参与其代谢），研究建立基于P450酶系统的方剂组分配伍研究技术体系，阐明方剂多成分相互作用在P450酶系统的具体表现及减毒增效配伍规律，揭示参附方组分配伍的作用机制，为临床合理用药及新药处方提供科学依据，探索建立含有毒中药的组分中药剂量安全窗及安全性评价的相关要求。 2.3 组分配伍体内药代动力学研究 重点围绕复方丹参方、参麦方、参附方等有效方剂，揭示在全方复杂物质背景下组分配伍与饮片配伍药效活性成分的体内暴露特征和调控机制，寻找方剂中能够影响成分暴露调控环节的物质，进而发现该方剂配伍的药代动力学作用机制和条件，为进一步认识复方丹参方等的药效物质基础、配伍作用原理、促进临床合理用药和新产品研发提供科学依据。探索并建立中药的“多组分”和“复杂物质背景”药代动力学研究方法，并使其与前期研究已经建立的中药“多成分体系”药代动力学研究模式和方法相结合，构成一套系统完整的中药药代动学研究方法，并制定组分中药注册药代动力学相关技术要求的建议。 2.4 多组分、多靶点相互作用研究 在复杂性疾病治疗的背景下，针对心血管疾病发生后所涉及的血小板、血管、脂代谢、神经内分泌等重要病理环节，利用整合分子靶标和细胞表型双重筛选技术等现代生物技术手段研究药物组分对离体、在体疾病模型的影响，系统研究补阴、补阳、益气、温阳、活血中药组分的药效，分析不同组分及配伍对主要靶点的作用及机制，以及组分间相互作用特点，研究组分配伍协同增效、拮抗减毒的作用规律，诠释 “七情和合”配伍理论科学内涵，为创制多组分中药提供依据，为制定组分中药评审注册中的药效学、药理学相关技术要求奠定基础。 2.5 组分配伍网络调控机制研究 选择芪参益气方、参麦方等临床有效方剂，采用系统生物学与网络药理学等研究思路与技术手段，通过组学分析、DOCKING、网络建模与实验验证等相结合的方法，研究发现方剂药效成分，揭示方剂有效组分配伍后各组分间的复杂非线性交互作用，包括不同有效组分在多个靶点和通路上的协同作用机制（组-效关系），以及不同组分在疾病不同病理阶段的协同作用机制（时-效关系），建立方剂多种药效物质对疾病相关靶点和作用途径的网络调控模型。进而研究基于网络调控的组分配伍优化方法，为多组分药物设计和现代中药新药创制提供新途径，探索建立多组分中药研发通用的配伍优化方法，为多组分中药评审注册提供科学依据。 2.6 组分配伍方药临床