遗传代谢病的诊治进展-中国实用-广州程序.ppt

遗传代谢病的诊治进展 华中科技大学同济医学院 附属同济医院儿科学系 罗小平 Number of Entries in Mendelian Inheritance in Man 遗传性代谢病Inborn Errors of Metabolism, IEMInherited Metabolic Disease, IMD 1908年 Garrod – IEM 概念 单基因缺陷所致代谢通路阻断 目前已发现500余种疾病 80%属常染色体隐性遗传 单病发生率低，群体患病率高 基因突变与临床表型复杂多样 表现非特异性，有赖遗传学或生化方法确诊 及时诊断处理，挽救生命，减少伤残 系谱分析，遗传咨询，优生优育 IEM之主要类型 终末产物缺乏 过氧化酶体病、溶酶体病 中间和(或)旁路产物蓄积 苯丙酮尿症、甲基丙二酸尿症、同型胱氨酸尿症、 枫糖尿症、半乳糖血症 组织能量供应不足 糖代谢障碍、先天性高乳酸血症、脂肪酸氧化缺陷、 线粒体呼吸链功能障碍 IEM之主要类型 氨基酸病，如苯丙酮尿症 有机酸血（尿）症，如异戊酸血症 脂肪酸氧化缺陷，如中链酰基辅酶A缺乏症 过氧化酶体病，如Zellweger综合征 糖代谢病，如半乳糖血症 核酸代谢异常症，如腺嘌呤脱氨酶缺乏症 溶酶体病，如粘多糖病 金属代谢障碍，如Wilson病 新生儿筛查历史回顾 1902年英国Garrod研究尿黑酸尿症 1934年挪威F?lling称之为“苯丙酮尿性智力发育不全” 1937年Penrose和Quastel将该病命名“苯丙酮尿症” 1953年德国Bickel等用低苯丙氨酸奶方治疗PKU获成功 1961年美国Guthrie test 细菌生长抑制试验 1970年开始先天性甲状腺功能减低症筛查 1990年美国Millington将串联质谱技术应用于新生儿筛查 苯丙酮尿症(PKU) 先天性甲状腺功能减低症 (CH) 葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺乏症 (G-6PD) 先天性肾上腺皮质增生症 (CAH) 半乳糖血症(GAL) 中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 (MCAD) 生物素酶缺乏症 枫糖尿症 (MSUD) 镰状细胞病 (SC) …… 新生儿听力筛查、宫内感染… 中国新生儿筛查现状 1980’s 开始筛查PKU和CH 1995年母婴保健法 30个省市133个筛查实验室 大城市新生儿筛查覆盖率达98% 全国筛查率约20% (1%~99%) PKU和CH发病率分别为1:11105 和 1:2178 部分地区筛查G-6PD、CAH 遗传性代谢病??? 间歇发作的疾病急剧恶化… 类似急性中毒而无毒物暴露或接触史… 严重感染表现而各种培养阴性… 对所疑获得性疾病治疗无反应… 同胞或近亲曾出现相似状况… 遗传性代谢病??? 新生儿病情急剧变化无法解释… 任何类型尤反复发作性急性脑病… 精神运动发育倒退… 低酮性低血糖… 反复发作的Reye综合征… 各种“累积病”… 提示IEM的家族史 父母近亲婚配 同胞不明原因病史（“脑病”、“败血症”、SIDS） 家族性疾病（进行性神经病变、营养障碍） 母亲多次自然流产史 IEM的新生儿期症状 神经系统症状--新生儿期最先出现的常见症状 吸吮和喂养困难，呼吸异常、昏迷、肌张力改变、惊厥等 消化系统症状 拒食、吐泻；黄疸伴生长迟缓；肝大伴低血糖和惊厥；肝功衰竭 心功能衰竭 心脏病变和心律异常 代谢紊乱 低血糖、高氨血症、代谢性酸中毒等 出生时表现 多于生后数小时发病 早发抽搐、严重肌张力低下、腹水、 胎儿水肿、胎儿畸形 “围生期窒息” 先天性乳酸酸中毒 VitB6依赖性惊厥 猝死 生后2-3天发生 常见于脂肪酸氧化障碍尤长链脂肪酸 表现呼吸停止、心脏传导阻滞、心律失常 尸检：可见肝脏和心脏脂肪滴 血酰基辅酶A、皮肤成纤维细胞培养、DNA分析 无症状期后的恶化 胎儿代谢产物可以经胎盘通过母体清除 多数在生后早期正常，但可在喂饲前发病 常见初始症状似败血症，渐发展为代谢性脑病 鉴别诊断： 神经血管异常 内分泌疾病（如肾上腺功能不全） 动脉导管未闭 滥用药物停药反应 新生儿代谢病常见表现类型 急性肝实质性病变 黄疸、肝(脾)大、凝血异常，常伴肾小管病变 常见病：半乳糖血症、a1-抗胰蛋白酶缺乏症 酪氨酸血症I型、Niemann-Pick病C型 遗传性果糖不耐受：给予果糖时 过氧化物酶体病：同时伴有畸形和神经异常 Crigler-Najjar 综合征：高间接胆红素血症 酸碱平衡紊乱 重症患儿