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1. 1项目研究意义
当前,肥胖已成为影响公众健康的重要因素。肥胖状态下机体固有免疫系统的激活能引起白色脂肪组织及整个机体的轻度炎症反应,这种炎症反应会引起脂质代谢异常,导致葡萄糖耐受力下降和胰岛素抵抗发生。酰基化蛋白(Acylation Stimulating Protein, ASP)是补体C3(Complement 3, C3)的一个裂解片段,它可通过其受体C5L2作用于脂肪细胞,提高脂蛋白脂肪酶(Lipoprotein Lipase, LPL)和甘油二酯酰基转移酶(Glycerin two ester acyl transfer enzymes, DGAT2)活性,促进脂肪酸摄取和甘油三酯(triglyceride, TG)合成,降低脂解作用,减少游离脂肪酸从脂肪细胞中释放;ASP还能通过增加葡萄糖转运子的转位促进脂肪细胞葡萄糖转运,增强葡萄糖刺激胰腺β细胞的胰岛素分泌 [4]。这些事实说明ASP可以通过调节营养物质代谢进而影响胰岛素敏感性。脂肪组织的胰岛素抵抗对肥胖病人具有严重危害,它会导致脂肪细胞裂解、脂代谢紊乱、进而引发次级胰岛素抵抗。研究发现肥胖状态下血清中ASP水平升高,但其分子机制并不清楚。研究证实,血浆ASP水平越高, 脂肪细胞对ASP反应越低, 血清TG清除率和脂肪细胞摄取未酯化的脂肪酸越低, 血清TG水平越高;而血清TG水平增加进一步刺激ASP水平提高,形成恶性循环[5]。本项目旨在探讨ASP对胰岛素抵抗的调节作用及其调节机制。其结果有助于提高八眉猪抗病性和适应性,可为我国地方猪种脂肪沉积和遗传改良等相关研究提供一定理论依据,对人类胰岛素抵抗相关疾病治疗具有一定指导作用。
1.2 国内外研究现状及分析
1.2.2肥胖导致炎症反应和胰岛素敏感性改变
肥胖一个重要特点就是低水平炎症,即动物脂肪组织中巨噬细胞浸润现象加剧,且炎症因子如白介素6 (Interleukin 6, IL-6)、肿瘤坏死因子α (Tumor Necrosis Factor α, TNF-α)、巨噬细胞迁移抑制因子等分泌增加[4,7]。 这些炎症因子以旁分泌或者内分泌形式参与机体代谢和炎症反应[8]。
胰岛素信号通路和炎症通路能相互作用,表明肥胖可通过炎症诱导胰岛素抵抗(Insulin Resistance, IR) [9]。胰岛素受体底物1 (Insulin Receptor Substrate-1, IRS-1)通过特定丝氨酸(Ser)残基的磷酸化(包括Ser312、Ser636和Ser1101) 阻断其和胰岛素受体的正常结合,抑制了胰岛素信号的下游传播,对胰岛素信号起负调控作用[9]。其中一些丝氨酸激酶,如IKK (IκB kinase)、JNK (c-Jun N-terminal kinase)、mTOR (mammalian target of rapamycin)和PKCθ (Protein kinase C-θ)参与了负调控,但调节机制并不清楚[10]。IKK和JNK是两个主要促炎症通路因子。研究证明,许多胰岛素抵抗状态(肥胖、2型糖尿病)与JNK和IKK活性增加相关,抑制JNK或IKK活性能改善胰岛素抵抗中的胰岛素敏感性,同时伴随着IRS-1丝氨酸残基磷酸化水平降低 [11]。Dey等[12]发现棕榈酸不仅抑制骨骼肌细胞胰岛素受体基因和蛋白的表达,而且显著抑制胰岛素刺激的IRS-1酪氨酸磷酸化,进而抑制下游PI3K(phosphatidylinositol-3-kinase)、Akt和PKCζ的磷酸化水平。Maier[13] 等证实Gβγ复合体可选择性激活P110β和P110γ,说明Gβγ通过PI3K途径参与机体糖、脂代谢相关的生理活动。以上研究表明,炎症通路中丝氨酸激酶如JNK、IKK和PI3K等可以调节胰岛素信号,这些发现为肥胖(循环中过量的脂肪酸)、炎症和胰岛素敏感性之间的相互作用提供了理论依据。炎症因子调节胰岛素信号的具体调节机制并不清楚,有待进一步深入研究。
1.2.3 ASP与脂肪细胞代谢调控的关系
ASP是由脂肪细胞分泌的补体旁路途径分子adipsin、B因子和C3共同形成的小分子碱性蛋白,可帮助细胞捕获乳糜微粒分解的非酯化脂肪酸,推测ASP可能是补体C3和脂质代谢之间一个重要联系。ASP能刺激脂肪组织中葡萄糖摄取和脂质储存。研究发现ASP通过增加DGAT2活性促进TG合成,降低脂解作用和游离脂肪酸从脂肪细胞中释放;还能通过增加葡萄糖转运因子转位促进脂肪细胞葡萄糖转运,增加葡萄糖刺激的胰腺β细胞胰岛素分泌 [20-22]。但ASP与胰岛素抵抗的关系仍不清楚。
脂肪细胞表面现已鉴定出一个ASP受体C5L2,它是介导ASP对脂肪细胞作用的主要分子。该受体激活后刺激Gα亚基
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