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申请人： 依托单位：昆明理工大学 合作单位：上海交通大学 2013年9月25日 NSFC-云南联合基金重点项目答辩 RAF激酶结合蛋白的系统识别及其在 肺癌发生过程中的作用机理研究 汇报内容 一、立项依据、科学问题 二、研究内容及目标 三、研究方案与技术路线 五、研究基础、研究团队与研究条件 四、项目的特色与创新 汇报内容 一、立项依据、科学问题 二、研究内容及目标 三、研究方案与技术路线 五、研究基础、研究团队与研究条件 四、项目的特色与创新 一、立项依据 肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症 中国肺癌平均发病率为二十一/十万, 每4个癌症死亡 中，即有1人死于肺癌 云南省肺癌平均发病率为四十/十万，是全国平均发病 率的两倍 云南宣威市肺癌发病率高达九十一/十万，发病率位居 全国第一 RAF激酶正是细胞信号传导通路主干上的枢纽蛋白，它 和肺癌的发病、预后和治疗直接相关 肺癌死亡在癌症死亡中的比例 一、立项依据 RAF激酶是细胞信号通路主干上的枢纽蛋白 一、立项依据－RAF 激酶是重要的致癌蛋白，却不是治疗癌症的理想靶标 RAF激酶家族有三个成员A-RAF、B-RAF和C-RAF RAF激酶家族成员与肺癌发生发展关系密切 C-RAF在非小细胞肺癌中高表达 C-RAF 突变与大于90%的小细胞肺癌相关 正因为RAF激酶是细胞信号传导通路主干上的枢纽蛋白， 简单的抑制它将引起极大的毒副作用 一、立项依据－－ RAF 激酶结合蛋白是治疗RAF相关癌症的希望 RAF激酶结合蛋白将成为针对不同通路、针对 不同癌症、副作用小、可在时空上精准调控 RAF通路的新靶点 RAF 的结合蛋白如：MST2、Rb、RKIP（能抑制肺癌的发生，NF-kB, TTF1, MAD1）、 eIF3a RAF的激活/结合蛋白：RAS的突变与20%的人类癌症相关。调控RAS-PDEd可以治疗RAS相关的胰腺癌 RAF激酶结合蛋白将多条与癌症相关的信号通路 有机地整合到RAF激酶 调控C-RAF-Rb的结合可以抑制肺癌 Nicotine Rb S-pahse entry Proliferaion RAF激酶的致癌突变体的致癌作用需要它的结合蛋白来完成 Based on XU Tian-Rui et al. Molecular and Cellular Biology 2012 一、立项依据－－我们发现的eIF3a是RAF激酶信号通路上的重要“刹车”蛋白 一、立项依据－－ eIF3a抑制ERK活性、抑制细胞转化和DNA的合成 Figure A, B, C, D are from XU Tian-Rui et al. Molecular and Cellular Biology 2012 一、科学问题 我们发现了C-RAF的一个抑制蛋白， C-RAF是否还有其 他的抑制蛋白或激活蛋白？ C-RAF被抑制后，细胞可以通过其它RAF通路成功逃逸 其它RAF是否有对应的抑制蛋白或激活蛋白？ 哪些RAF激酶结合蛋白可以作为治疗肺癌的新靶点？ 系统地识别A-RAF、B-RAF和C-RAF的结合蛋白,并研究 这些结合蛋白在肿瘤发生过程中的作用机理 汇报内容 一、立项依据、科学问题 二、研究内容及目标 三、研究方案与技术路线 五、研究基础、研究团队与研究条件 四、项目的特色与创新 二、研究内容及目标（１） 用功能蛋白组学的方法，系统识别在细胞处于静息状态下A-RAF， B-RAF 和C-RAF 的结合蛋白 二、研究内容及目标（２） 鉴定细胞处于静息状态下和突变状态下A-RAF，B-RAF 和C-RAF 的结合蛋白。（A-RAF Y296R 突变体、B-RAFV600E 突变体、C-RAF S247G 突变体） 二、研究内容及目标（２） 鉴定细胞处于静息状态下和突变状态下A-RAF，B-RAF 和C-RAF 的结合蛋白。（A-RAF Y296R 突变体、B-RAFV600E 突变体、C-RAF S247G 突变体） 二、研究内容及目标（３） 系统识别并比较细胞处于静息状态下和在表皮生长因子激活状态下 A-RAF，B-RAF 和C-RAF 的结合蛋白谱 二、研究内容及目标（３） 系统识别并比较细胞处于静息状态下和在表皮生长因子激活状态下 A-RAF，B-RAF 和C-RAF 的结合蛋白谱 Methods based on XU Tian-Rui et al. Science signaling 2010 二、研究内容及目标（４） 在数学模型，生物信息学的帮助下，将散在的结合蛋白连接成功能 的信号通路，从而完成RAF激酶信号通路关键节点蛋白的识别 Methods will based on XU Tian-Rui et al. Molecular and