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欧洲原料药市场认证 七月茵陈 2006.1.16 1、什么是COS认证和EDMF注册？ ? EDMF是欧盟药品主文件“European Drug Master File”的缩写，它是欧盟的药品制剂的制造商为取得上市许可而必须向注册当局提交的活性原料的技术性支持文件，文件应包含原料药品的生产工艺、杂质和理化性质等方面的详细的技术资料和实验数据。欧盟成员国的制药企业将原料药品生产厂商编制的EDMF与其它注册文件一起提交给欧盟的药品注册当局审查，EDMF经审查通过后会得到一个编号（Reference No.），此文件可以提交给其他的欧盟成员国的制药企业使用，但需要重复受到审查和批准。2、COS（Certificate of Suitability）认证COS（Certificate of Suitability）认证指的是欧洲药典适用性认证，目的是考察欧洲药典是否能够有效地控制进口药品的质量。这种注册途径的优点是不依赖于最终用户，可以由原料药生产厂商独立地提出申请。中国的原料药生产厂商可以向欧盟药品质量指导委员会（EDQM）提交产品的COS认证文件（COS Dossier），申请CEP证书，同时生产厂商必须要承诺产品生产的质量管理严格遵循GMP标准，在文件审查和可能的现场考察通过之后，EDQM会向原料药品的生产厂商颁发CEP证书。 3、欧洲药品注册的关健：1.对欧洲注册法规的理解，是否能够在细节上把握欧洲的注册法规 2.解决技术问题的能力，是否有医药专业研究的经验 3.专业英语的写作能力? 4.文本的编辑能力，文件是否整齐，逻辑是否严谨4、COS的审评程序 1. 按要求编写合格的申请文件，并按指定方式寄送样品； 2. 将申请文件和申请表递交审查机构（EDQM），并缴纳审查费； 3. 认证秘书处收到申请文件后，在一定期限内将安排专家委员会评审； 4. 如果EDQM认为必要时，将会通知厂家接受GMP现场检查，并确定检查的时间，厂家需要交纳检查费； 5. 认证秘书处按照综合的评审结果给出是否可以颁发CEP证书的结论，或提出修改建议，向厂家发出相应的通知。 按照欧洲药品质量管理局（EDQM）的要求，欧洲药典适应性证书（COS）的申请文件也须用CTD格式编写的，且在评审上要比EDMF文件更为严格。 5、EDMF的注册程序EDMF文件是欧洲药品上市申请文件或药品上市许可变更申请文件中有关活性物质（API）来源的技术支持文件，由API的生产厂家起草，经由生产制剂的上市申请厂家提交给相关成员国的药品评审机构。由于欧盟药品评价局（EMEA）不受理普通仿制化学药品的注册申请，大部分类型的原料药EDMF文件是由欧盟某个成员国的药品评审机构进行审批的。 我国大多数原料药在欧洲的注册都采取EDMF途径，由于EDMF的注册必须由欧盟某一成员国内的制剂厂家提出申请，所以原料药厂家在注册中处于被动地位，即使申请得到批准也无法得到任何证书，最多只能得到一个EDMF的参照号码（Reference No.），如果EDMF的持有人是中间贸易商，生产厂家可能无法知道注册的最终结果。 因此如果条件许可，原料药生产厂家应当尽可能地通过COS认证的方式自主地提出注册申请。6、CTD文件格式 ? CTD文件是美欧日三方国际协调会议（International Conference of Harmonization，简称ICH）共同认可的药品申请文件格式，由五个模块组成，模块1是地区特异性的文件；模块2是CTD文件概述；模块3是与药品的质量相关的数据；模块4是临床前研究报告，包括原料药和制剂在毒理学和药理学试验方面的数据；模块5是临床研究报告。 7、EDMF文件是原料药的质量数据，在CTD格式中仅属于模块3的原料部分包括以下章节：3.2.S.1 一般性信息 3.2.S.2 生产 3.2.S.3 特征 3.2.S.4 药用物质的控制 3.2.S.5 参照标准品或参比物质 3.2.S.6 包装密封系统 3.2.S.7 稳定性 8、TSE风险因子和相关产品的COS认证所谓TSE，是英文Transmissible spongiform encephalopathies的首字母缩写，即可传播性海绵体脑炎。这类疾病都经过数年的潜伏期，病原体才引起疾病发作，并可导致死亡，而且目前尚无有效的治疗方法。 这类原料产品主要是指那些源自敏感动物（特别是反刍动物）的组织或分泌物的产品。包括： - 活性物质 - 赋形剂 - 用于生产药品的初级原料、原料药和试剂（例如：牛血清白蛋白、酶、培养基， 9、背景信息－欧盟对原料药注册的要求 1993年之前，欧洲还没有实行原料药的登记注册制度，中国原料药生产企业在出口原料药产品时，只要达到买家要求的质量标准，如某一国家的