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自主神经重构与心房颤动发病机制研究进展 陈灿 陈文江 广东医学院附属医院 心房颤动（Atrial fibrillation，房颤）是最常见的具有临床意义的心律失常，是指心房电活动严重紊乱，产生快速无序的颤动波，导致心房功能恶化，有效收缩减少。2014 AHA/ACC/HRS最新房颤指南指出：60岁以下人群房颤发病率约为1%，发病率随着年龄增加显著升高，在75到84岁人群中其发病率为12%；且在80岁以上入院患者中，约1/3患有房颤。美国2000年房颤发病率为3.68/1000，预计2050年将有1590万房颤患者。国内大规模流行病学研究显示我国居民房颤发病率为0.77%，估计我国房颤患者在600万以上。在所有房颤患者中，房颤发病率按病因分类分为非瓣膜性、瓣膜性和孤立性房颤，所占比例为65.2%、12.9%和21.9%。房颤的病因主要为高血压、缺血性心脏病、高脂血症、心力衰竭、贫血、糖尿病、关节炎、慢性肾脏病、慢性阻塞性肺疾病等。房颤最新分类为：初发房颤、阵法性房颤、持续性房颤、长时程性房颤、永久性房颤和非瓣膜性房颤。 关于房颤的发病机制，目前研究较多，但是尚未得出统一结论，其具体机制仍不清楚。其发病机制主要涉及两个方面，其一是房颤的触发因素，包括交感神经和副交感神经刺激、心动过缓、房性期前收缩或心动过速、房室旁路和急性心房牵拉等；其二是房颤发生和维持的基质，以心房有效不应期的缩短和心房扩张为特征的电重构和结构重构是房颤持续的基质。随着对房颤机制研究的深入，出现了多发子波折返假说、主导折返环伴颤动样传导理论、局灶激动、肺静脉波学说等经典假说和理论，现多认为房颤是多种机制共同作用的结果如图1。现多认为房颤发生于心房重构有关，主要包括结构重构和电重构；目前认为房颤使心房发生重构，而心房重构又是房颤发生发展的基础。近年来的研究发现自主神经系统(Autonomic nervous system，ANS)在房颤发生和维持中起重要作用，心房肌的的电生理特性不同程度的受到自主神经系统的调节，自主神经张力改变在房颤中起着重要作用。Coumel等称其位神经源性房颤，并根据其发病机制的不同分为迷走神经性房颤和交感神经性房颤，前者多见于无器质性心脏病的男性患者，而后者多见于由运动、情绪激动和静脉点滴异丙肾上腺素等诱发的情况；迷走神经性房颤多与不应期缩短和不应期离散性增高有关，交感神经性房颤则主要与心肌细胞兴奋性增高、触发活动和微折返等有关。在器质性心脏病患者中，心脏电生理的迷走优势逐渐减弱，因此交感神经性房颤更为常见。 自主神经在心脏的分布 支配心脏的自主神经包括交感神经和迷走神经，心肌及心脏传导组织受左、右迷走神经( 心传出副交感结前神经元) 及左、右星状神经节( 心传出交感神经元) 的支配。心房的自主神经分布主要由副交感神经组成，而心室则主要由交感神经组成。Armour等发现心脏自主神经主要聚集在心房和大静脉表面，并构成神经节丛(ganglia plexus，GP)，然后再发出轴突支配心房和大静脉，从而构成心房和大静脉的自主神经网络， 目前已经在心房表面共发现了右前GP、右下GP、左上GP及左下GP4处GP。心脏交感神经节前神经元位于脊髓第1~5胸段，传出纤维来自脊椎旁的星状神经节、颈上、中交感神经节，窦房结和右心房的交感神经支配主要来自右侧星状心脏神经，房室结主要接受左侧胸背侧心交感神经的支配；心脏迷走神经节前纤维主要来自位于延髓的迷走神经背核和疑核，神经节位于肺静脉，下腔静脉，左心房下部的交界区和房室沟的脂肪垫中。正常情况下心脏受双侧迷走神经支配, 右侧迷走神经主要支配窦房结左侧主要支配房室交界区迷走神经的心房丛在心房的分布研究较少。 图1 房颤发病机制 2 重构与房颤发病机制关系早在1909年，Rothberger 等在动物实验中发现刺激迷走神经可将心房扑动转化为心房颤动。1972年, EI sherif等通过压迫颈动脉窦诱导出心房颤动或使心房扑动转为心房颤动；Wilson和Davis等发现严重的恶心和呕吐可诱导心房颤动发作，其他如严重的便秘、快速吞咽冷的碳酸盐饮料、弯腰、Valsalva动作，浸泡冷水等情形亦可诱发心房颤动发作，提示迷走神经在部分心房颤动的发生中起着重要作用。1985年，Allessie等在快速刺激迷走神经干条件下，快速心房起搏诱发出持续心房颤动。 近年来研究发现一些与心脏自主神经再生和分布相关的主要标记物，主要有酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase，TH)、乙酰胆碱转移酶(choline acetyltransferase，ChAT)、生长相关蛋白(growth associated proteins-43，GAP-43)、 神经生长因子(nerve growth factor，NGF)等