制药工艺学在药品生产放大中的应用.docVIP

制药工艺学在药品生产放大中的应用 制药工艺学是药物开发和生产过程中，设计和研究经济、安全、高效的化学合成工艺路线的一门科学；也是研究工艺原理和工业生产过程，制订生产工艺规程，实现化学制药生产过程最优化的一门科学。 生产原料药或者中间体的生产放大与制药工艺路线有着密切的关系，从我们实验室几克到几百克再到车间的几百公斤，这是需要一个漫长的过程，既要考虑到工艺的稳定性还要考虑生产放大的安全性，稳定性和重复性。 首先我们在实验室研究工艺路线，需要知道工艺路线具有的几个特点；工艺路线具有：1.生产现实性2.经济和理性3.技术先进行性4.环保先进性。其中生产现实性是指：1.所需要的原材料品种以少为好，价格便宜，且能保证供应2.尽可能避免使用有毒易燃易爆的原料 3.尽可能简化化学合成反应及后处理操作，缩短工艺流程4.各种主辅设备能有供应5.各步收率应相对较高6.三废排放量较少或三废处理问题较易解决7.药品质量符合要求。 药物合成路线，需要我们在实验室小试阶段需要注意选择合适的工艺路线，药物合成工艺路线的选择：1.原辅材料的供应和更换（要求供应有保障、质量稳定可靠、价廉、运输储存方便）2.化学反应类型的选择（两种极端的反应类型“平顶型”和“尖顶型”）， 总的原则是尽量选择平顶型的反应类型3.合成步骤、操作和总收率（要求合成步骤少、操 作简单、各步收率要高），总收率是各步反应的连乘积4.单元反应的次序安排和合成步骤改 变。单从收率方面考虑，应该把收率低的单元反应放在合成路线的前面，把收率高的反应放 在后面。但最佳的安排要通过实验和生产实践的验证5.技术条件和设备要求。当合成路线 中有些反应需要在高温、高压、低温、真空和严重腐蚀条件下进行时需要特殊设备，特殊材 质，需要考虑设备和材料的来源、加工等问题安全生产和环境保护；6药物生产工研究的8个任务：1.配料比，参与化学反应的各种物料相互间物质的量的比例2.溶剂 溶剂主要作为进行化学反应的介质，溶剂的存在涉及反应物的浓度、溶剂比作用、加料次序、温度和压力等3.催化作用 用以加快反应速率，缩短生产周期4.能源供应 化学反应需要加热、光照和避光操作、搅拌等能量传输和转化等5.反应时间及监控6.后处理 反应结束后要从体系中分离出产物，方法基本是过滤、萃取、蒸馏、结晶干燥等化工单元操作7.产品的纯化和检验8.安全和三废处理。 对于生产放大来说，药物合成工艺路线的评价标准：1.化学合成路线简单，即原辅材料转化为药物的路线尽量简短，2.所需要的原辅材料品种少而易得，价格低廉并有充足供应，外购的需要有检验合格单方可签收验货；3.中间体容易分离纯化，质量稳定，最好是多步反应连续操作4.反应条件容易控制，操作简便安全5.设备要求条件不苛刻6.节能环保，三废排出量少且容易治理7.药品质量符合法定标准8.收率高、成本低，经济效益好。 在生产放大中，还需要考虑残留溶剂的分类：1第一类溶剂指人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物的有机溶剂。蒸汽原料药、辅料以及制剂生产中应避免使用。如苯、四氯化碳、二氯乙烷等2第二类溶剂指非遗传毒性致癌（动物实验）或可能导致其他不可逆毒性或可能具有其他严重的可逆毒性的有机溶剂，建议限制使用，如乙氰、氯仿环己烷、四氢呋喃。3第三类溶剂是GMP或其他质量标准要求限制使用，对人体低毒的溶剂，如乙酸、丙酮、正丁醇。4第四类溶剂指药物生产过程中可能会使用到，但目前尚无毒理学资料的溶剂，如异丙醚，石油醚甲基异丙基，酮等。有些低沸点比较危险的溶剂，我们尽量避免，生产安全的重要性。 在生产放大中，我们需要提前了解中试生产放大的目的、放大研究应该具备的条件、反应中间体需要质量控制的中间体的标准、 中试放大车间一般要求、物料衡算的计算基准、生产工艺规程作用、及其安全重要性。 中试放大的目的：1在生产装置尚未建成以前作为一个雏形，主要作用是为大装置的设计提供信息同时可以提供临床试验所需的样品以及作为药物检查与留样观察的样品。2研究已有设备的工作性能，中试是大型设备的复制品，主要作用是代替大型设备试验，可以更为迅速而又经济的反应出更改形状或者操作后所产生的影响。 中试放大研究应该具备的条件：1小试收率稳定，产品质量可靠2工艺条件已经基本确定，产品中间体与原材料的分析检验方法已确定3某些设备和管道的耐腐蚀实验已经进行，并能提出放大实验所需的一般设备4进行了物料衡算，“三废”问题已有初步处理方法5能够提出原材料的规格和数量6能够提出安全生产的要求。 采用经验放大法的前提：新设计的反应器必须能保持与提供经验数据的装置完全相同的操作条件。 数学模型：描述工业反应器中各种参数之间关系的数学表达式。 放大率：指工业设备的设计大小与采集数据用的最大实验设备大小之间的比