第07讲-基于受体的药物设计范例.pptVIP

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * 这种方法可以很快地把位于活性口袋中的候选片段进行连接得到完整的配体分子，碎片与受体活性部位的结合方式可以用多种方法得到，碎片间的连接方式也有多种，同时也可以设计柔性骨架，考虑碎片和骨架的柔性。但设计的分子可能比较复杂，难以合成。代表软件有HOOK，CAVEAT，SPLICE等。 * （4）碎片生长法 (fragment build) 逐步生长法以一个片段为起点，逐步生长得到一个完整的配体分子的方法。 如果以不同的孤立片段做为起点，可以得到不同的配体分子，这种方法在生长的过程中，新加入的片段一般会进行构象分析来确定最佳构象，这样很大程度上可以避免漏筛，但这种的局限性在于怎样让分子的生长跨越活性口袋中那些对配体贡献不大的结合区域，再者怎么避免组合膨胀问题，因为在一个片段的基础上，片段生长有很多种方式，以此类推，生长多次后，生产的分子数是很大的，同时，产生的分子，很大一部分无法合成。代表软件有Leapfrog，LEGEND，SPROUT等。 * （三）配体分子活性的评估 对连接完整的配体分子，通过一定的方法来评价它们与靶标分子的结合活性，并且进行排序，从中选择部分评价最佳的配体分子进行下一步的结构优化或合成。 （四）配体分子的合成和活性测试 选择评价最佳的配体分子进行合成