中枢组胺能神经系统研究进展概要.ppt

中枢组胺的药理作用 2 中枢组胺能系统的解剖学 1 中枢组胺能神经系统研究进展 中枢神经单胺能神经系统 中枢神经系统中，有四种单胺能神经系统：色胺能、多巴胺能、肾上腺素能及组胺能系统。 组胺：重要的神经递质和调质 参与多种生理调节过程 与很多中枢神经系统的疾病发生有关。 中枢组胺能系统的解剖学 大神经元 直径25――30μМ 存在部位：下丘脑结节乳头区 胞体内神经活性物质：除组胺外，还包括： γ－GABA、腺苷、脑啡呔、谷氨酰胺、P物质等。 组胺能神经元的伸出的轴突遍布整个大脑和脊髓。 其余分布比较丰富的脑区包括： 斜角带核中央导水管周围灰质、隔核、嗅球等，丘脑、 边缘叶、大脑皮层等也有广泛的投射。 对摄食的影响 2 参与调节睡眠－觉醒机制 1 中枢组胺功能 参与体温调节 3 心血管系统调控 4 参与学习记忆及情绪调节 5 参与痛觉与应激反应 6 一、中枢组胺对睡眠-觉醒机制的影响 下丘脑结节乳头区(TMN) 1、觉醒状态：组胺能神经元Fos的表达均比睡眠状态下有所增高，目这种增高不受昼夜节律的影响。 2、TMN区还包括其它与睡眠有关的神经肽，如腹侧下丘脑的下丘脑多肽，基底前脑的胆碱能神经系统，以及篮斑的肾上腺素能神经系统。单一神经元的缺失虽然能造成选择性的睡眠障碍，但是不会引起整个觉醒系统的紊乱。 3、组胺能神经元与维持觉醒的关系更大。而肾上腺素能和色胺能神经元对维持觉醒时的肌张力比较重要。 大脑额叶皮层 觉醒期在该区组胺的释放量是睡眠期的3.8倍 调节睡眠－觉醒的可能机制 前列腺素E2(PGE2) 腺苷 前列腺索受体4亚型(EP4)mRNA在TMN区组胺酸脱羧酶免疫反应阳性细胞中有表达， TMN区给予EP4受体激动剂能促进TMN诱导的觉醒。 PGE2通过EP4受体激活组胺能神经系统，从而促进觉醒。 腺苷A2A受体激动剂能促进睡眠．同时能抑制大脑额叶皮层的组胺释放， TMN区GABA的含量显著增加。在TMN区给予GABAA受体拮抗剂，则A2A受体激动剂减少组胺释放的怍用可被抑制。 A2A受体激动剂通过增加TMN区GABA的释放，抑制组胺能神经系统．从而促进睡眠。 二、中枢组胺对能量平衡的调节作用 组胺对摄食和肥胖的影响 抑制食物摄取 抑制食物摄取 增加食物的摄入量 H3受体拮抗剂 组胺中枢浓度的增加 组胺合成酶抑制剂 H1受体拮抗剂 增加食物的摄入量 实验研究 短时问内给予大鼠L－组氨酸，能快速有效地抑制大鼠的食物摄入量 α－FMH（组氨酸脱羧酶的抑制剂），能阻断L－组氨酸转化为组胺，从而降低脑内组胺的水平，研究发现它能促进进食。 在给leptin之前用FMH预处理，能抑制leptin引起的进食减少。 leptin能减少下丘脑组胺的量，增加甲基组胺和组胺的比例，说明leptin促进了组胺的代谢。 组胺参与了leptin诱导的进食抑制，其机制可能通过leptin直接激活或改变组胺代谢引起的。 组胺对摄食影响的可能机制 1、组胺可能通过激活交感神经来调节褐色脂肪组织的能量代谢 实验方法：不同脑区注射组胺．观察交感神经的活性和褐色脂肪组织中非偶联蛋白－1( LCP－1)的mRNA表达。 发现：在第三脑室、室旁核以及视前区微量注射组胺能引起交感神经的活化和UCP－1 mRNA表达的增加。而在下丘脑腹内侧核和下丘脑外侧区微量注射相同剂量的组胺则没有这样的效果。 组胺对摄食影响的可能机制 2、H1受体参与了组胺控制摄食和能量平衡的作用。 实验方法： H1基因敲除小鼠，观察食欲和褐色脂肪组织中非偶联蛋白－1( LCP－1)的mRNA表达。 发现： （1）食欲旺盛 （2）解偶联蛋白－1(UCP-1) mRNA表达的减少。 （3）对瘦素的反应障碍 结论： H1受体在控制饮食节律和介导瘦素效应过程中起了关键作用。 H1受体可能成为治疗肥胖和相关代谢障碍的新靶点。 组胺对摄食影响的可能机制 3、 H3受体可能成为治疗肥胖的新靶位 新型的非咪唑类H3受体拈抗剂A－331440 5mg／kg能明显减轻实验动物的体重，15mg／kg能使体重减轻到与低脂饮食动物相似的体重。 结论： H3受体拮抗剂A－331440可能可以作为一类抗肥胖的新药。 三、中枢组胺对心血管系统的调节作用 1、中枢组胺对心血管的调节作用 瘦素通过直接或间接的途径激活了组胺系统，使心血管系统的活性增加。 实验方法： （1）脑室内注射组胺20nmol：平均动脉压升高，心率(HR)加快，回肠、肾和肠系蟆上动脉的收缩。 （2） H1受体阻断剂氯苯吡胺预处理大鼠：能取消组胺引起MAP升高和HR加快，并能降低血管张力。 （3）脑室内注射瘦素能引起MAP升高和HR加快，氯苯吡胺能拮抗瘦素的这种作用。 提示：组胺