Pharmacology Chapter 43.ppt

四环素类及氯霉素类 Tetracyclines and Chloramphenicols 四环素类（tetracyclines）和氯霉素类（chloramphenicols）抗生素的抗菌谱广，包括革兰阴性菌和革兰阳性菌、立克次体、衣原体、支原体、螺旋体，还具抗阿米巴原虫的作用，故常称之为广谱抗生素---- （“broad-spectrum” antibiotics）。 第一节 四环素类抗生素一、四环素类抗生素的共性 四环素类基本化学结构相同，均具有骈四苯母核，仅在5、6、7位上的取代基有所不同。有天然产品和半合成产品两类。 【药理作用】 Tetracyclines抗生素为快速抑菌剂，常规浓度时有抑菌作用，高浓度时对某些细菌呈杀菌作用。其抗菌谱包括: 常见的G+与G-需氧菌和厌氧菌、立克次体、螺旋体、支原体、衣原体等，对某些原虫也有抑制作用。 米诺霉素的抗菌活性最强，多西环素其次，四环素最差。 【耐药性】 1. 与抑制因子结合 抑制因子失活 由质粒或转座子编码的排出因子（Tet A-E，Tet K和Tet L）在细菌细胞膜表达 促进药物排出细胞外 2. tetracyclines与核蛋白体保护因子（Tet M和Tet O）结合 阻碍tetracyclines与核蛋白体结合 3. 细菌产生灭活酶。 吸收：Tetracycline和土霉素口服吸收不完全且受食物的影响。doxycycline和minocycline口服吸收快而完全，且不受食物的影响。 Tetracyclines可与金属离子（Ca2+、Mg2+、Al3+、Fe2+、Fe3+等）形成不吸收的络合物，应避免与铁制剂、含镁和铝的抗酸药及牛奶等同服。抗酸药降低胃液酸度，也不利于的吸收。 分布：Tetracyclines抗生素的血浆蛋白结合率差异较大。组织分布广泛，主要集中在肝、脾、皮肤、骨髓、牙齿和骨骼。也能很好地渗透到大多数组织和体液。 代谢与排泄：除doxycycline和minocycline主要在肝脏代谢外，其余tetracyclines抗生素主要以原形经肾小球滤过，从肾脏排泄。 第二节 氯霉素类抗生素 【作用机制】 Chloramphenicol可作用于细菌70S核蛋白体的50S亚基，通过与rRNA分子可逆性结合，抑制rRNA直接介导的转肽酶反应而阻断肽链延长，从而抑制细菌蛋白质合成。 哺乳动物线粒体的70S核蛋白体与细菌70S核蛋白体相似，高剂量的chloramphenicol也能抑制哺乳动物线粒体的蛋白质合成，产生骨髓抑制毒性。 【药理作用】 广谱抗生素，不仅可有效地抑制各种细菌，也能有效地抑制立克次体等其他病原体。 其抗菌活性在革兰阴性菌较革兰阳性菌为强，在低浓度时即对流感杆菌、脑膜炎球菌和淋球菌具有强大杀菌作用。大多数肠杆菌科细菌和肺炎球菌、链球菌、白喉杆菌对chloramphenicol敏感，炭疽杆菌等革兰阳性菌对其也较为敏感。 对厌氧菌也有相当的抗菌活性，包括脆弱杆菌、梭形杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌等。 对立克次体、螺旋体、衣原体、支原体等敏感。 但对分枝杆菌、真菌、病毒和原虫无作用。针对病原体不同，有时杀菌剂，更多为抑菌剂。 【耐药性】 细菌对chloramphenicol的耐药性主要是通过R因子编码的chloramphenicol乙酰转移酶获得的，此酶使chloramphenicol转化为无抗菌活性的乙酰化产物。 铜绿假单胞菌、沙雷菌及大肠杆菌对chloramphenicol的耐药则与细胞膜通透性发生改变有关，即使chloramphenicol不易进入菌体而产生耐药性，这种通透性改变也可能是对多种药物产生耐药性的基础。 1.吸收：口服后吸收迅速而完全，棕榈氯霉素口服后须在十二指肠水解成chloramphenicol才能吸收，峰浓度出现较晚也较低。琥珀氯霉素亦为前体药物。 2．分布：血浆蛋白结合率为50%-60%。可广泛分布到全身组织和体液，易透过血脑屏障，无论脑膜有无炎症，脑脊液中均可达治疗浓度，在新生儿和婴儿的浓度更高。能透过胎盘屏障进入胎儿体内，可分泌到乳汁。尚可进入细胞内发挥抑菌作用，如对伤寒杆菌胞内感染有效。 3．代谢与排泄：90%的药物在肝内与葡萄醛酸结合生成无活性产物，经肾小管分泌排出；5%-10%的原形药物从肾小球滤过由尿液排泄，可在尿中达有效治疗浓度。t1/2为1.5-4 h。此药为肝药酶抑制剂。 【临床应用】 1．细菌性脑膜炎和脑脓肿。 2．伤寒杆菌及其他沙门菌属感染 3．细菌性眼部感染 4．厌氧菌感染。 5．其他：可用于洛矶山斑疹热和Q热等立克次体感染，疗效与tetracyclines抗生素相当。也用于回归热、鼠疫、布鲁